Thèse Décryptage des Réseaux de Facteurs de Transcription Contrôlant l'Identité et le Devenir de la Lignée Hypoblastique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology Direction de la thèse : Jérôme JULLIEN Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Le développement précoce de l'embryon humain repose sur des décisions de destinée cellulaire finement coordonnées et sur des interactions tissulaires qui permettent l'établissement du plan d'organisation du corps. La lignée extra-embryonnaire appelée hypoblaste joue un rôle central dans ce processus. Après l'implantation, l'hypoblaste donne naissance à l'endoderme pariétal et à l'endoderme viscéral antérieur (AVE), qui sont essentiels à l'apport de nutriments et à la mise en place de l'axe antéro-postérieur via des interactions de signalisation avec l'épiblaste. Cependant, en raison de l'accès limité aux embryons humains, les mécanismes régulant la spécification et la fonction de l'hypoblaste restent largement inconnus. Ce projet vise à déterminer comment les réseaux de facteurs de transcription (TF) et les voies de signalisation régulent l'identité de l'hypoblaste, la spécification de ses lignages et la progression de ses états cellulaires. Dans un premier temps, nous étudierons comment l'état hypoblaste pré-implantatoire est régulé, en identifiant les voies de signalisation spécifiques des différents stades et en établissant un système de culture in vitro robuste permettant de maintenir cet état, puis en définissant le réseau central de TF par des approches transcriptomiques et des perturbations CRISPR. Dans un second temps, nous analyserons comment les cellules hypoblastiques se différencient en endoderme pariétal ou en AVE, en identifiant et en validant fonctionnellement les régulateurs clés de cette spécification. Enfin, nous examinerons comment les cellules AVE évoluent entre des états précoces et tardifs, et comment cette progression est contrôlée par la signalisation et la dynamique des réseaux de TF, en mettant l'accent sur la dépendance spécifique au signal NODAL et sur les mécanismes de stabilisation des états cellulaires. En reliant les réseaux de régulation génique aux transitions d'état cellulaire au sein de la lignée hypoblastique, ce projet apportera de nouvelles connaissances sur les principes fondamentaux du développement embryonnaire humain et établira un cadre pour l'étude de la régulation des lignages dans des systèmes in vitro contrôlés. Ce projet sera réalisé dans un environnement de recherche disposant d'une forte expertise dans les modèles basés sur les cellules souches pour l'étude du développement embryonnaire humain précoce et de la lignée hypoblastique. L'équipe d'accueil possède une expérience reconnue dans le développement et l'utilisation de modèles in vitro pour l'étude des stades péri-implantatoires. Les ressources techniques nécessaires sont disponibles, notamment des plateformes de culture de cellules souches pluripotentes humaines, des systèmes CRISPRa/i pour la perturbation génétique, ainsi que l'accès à des équipements de cytométrie en flux. Les techniques avancées telles que l'imagerie et le RNA-seq seront réalisées avec le soutien de plateformes technologiques dédiées et de collaborations établies. Par ailleurs, le projet bénéficiera d'un réseau de collaborations actif, apportant des expertises complémentaires en biologie du développement, ingénierie du génome et analyse de données. L'ensemble de ces moyens garantit la faisabilité et la bonne réalisation du projet. Comprendre comment les identités cellulaires sont établies et régulées au cours du développement embryonnaire humain précoce constitue un défi majeur en biologie du développement. Ce projet vise à élucider comment la lignée hypoblastique est spécifiée et régulée, ainsi que son rôle dans l'organisation initiale de l'embryon. Malgré son rôle essentiel dans le soutien du développement embryonnaire et dans la mise en place de l'axe antéro-postérieur, les mécanismes moléculaires contrôlant l'identité et la différenciation de l'hypoblaste restent largement méconnus, en particulier chez l'humain. D'un point de vue scientifique, ce projet permettra d'identifier les réseaux de facteurs de transcription et les voies de signalisation qui gouvernent les transitions d'état cellulaire au sein de la lignée hypoblastique, apportant ainsi des connaissances fondamentales sur les principes de régulation des lignages extra-embryonnaires. D'un point de vue méthodologique, le développement d'un système in vitro robuste permettant de maintenir et de manipuler les états hypoblastiques constituera une plateforme puissante pour l'étude des processus précoces du développement dans un environnement contrôlé. Enfin, une meilleure compréhension du développement embryonnaire humain précoce pourrait contribuer à éclairer certaines causes d'échec d'implantation et de troubles du développement précoce.