Thèse Hiflamap. Rôle de l'Axe Hif-1-Inflammasome dans l'Hémorragie Intraplaque Carotidienne et Modulation par l'Activité Physique. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : LIBM - LABORATOIRE INTERUNIVERSITAIRE DE BIOLOGIE DE LA MOTRICITE Direction de la thèse : Amandine THOMAS ZANETTI ORCID 0002000280674971 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-03T23:59:59 Ce projet de recherche vise à mieux comprendre les mécanismes responsables de la vulnérabilité des plaques d'athérome carotidiennes, en particulier les processus conduisant à l'hémorragie intraplaque (HIP), un facteur clé de survenue des accidents vasculaires cérébraux ischémiques. Il s'inscrit dans une problématique majeure de santé publique, en cherchant à identifier les déterminants biologiques de la déstabilisation des plaques au-delà des seuls facteurs anatomiques.
Le projet se concentre sur le rôle d'un microenvironnement pathologique au sein de la plaque, caractérisé par l'hypoxie et l'inflammation. Dans ce contexte, deux voies biologiques apparaissent centrales : d'une part, le facteur HIF-1, qui régule la réponse cellulaire à l'hypoxie et stimule des processus pro-angiogéniques ; d'autre part, l'inflammasome, en particulier NLRP3, qui amplifie l'inflammation via l'activation de cytokines pro-inflammatoires. L'interaction entre ces deux systèmes pourrait favoriser la formation de néovaisseaux immatures et fragiles, susceptibles de se rompre et de provoquer des hémorragies intraplaques.
L'originalité du projet repose sur l'étude de cet axe HIF-1-inflammasome comme mécanisme central de la fragilité des plaques. Il vise à établir un lien direct entre l'activation de ces voies, l'intensité de l'inflammation locale et la survenue de l'HIP. En parallèle, le projet explore le rôle modulateur de l'activité physique, connue pour ses effets anti-inflammatoires systémiques, mais encore peu étudiée à l'échelle des mécanismes intraplaques. L'hypothèse est que l'activité physique pourrait atténuer l'activation de ces voies et ainsi limiter la progression vers des plaques instables.
Ainsi, le projet ambitionne de relier des processus fondamentaux - hypoxie, inflammation et angiogenèse pathologique - à une manifestation clinique majeure qu'est l'hémorragie intraplaque. Il s'inscrit dans une approche translationnelle, avec l'objectif de faire émerger de nouvelles cibles thérapeutiques et de renforcer la place des interventions non médicamenteuses, comme l'activité physique, dans la prévention des complications de l'athérosclérose.
À terme, cette recherche pourrait contribuer à une meilleure stratification du risque chez les patients et à l'élaboration de stratégies innovantes visant à stabiliser les plaques d'athérome et prévenir les événements ischémiques.
L'athérosclérose carotidienne est une cause majeure d'accidents vasculaires cérébraux. La vulnérabilité des plaques, plus que leur taille, détermine le risque clinique. L'hémorragie intraplaque constitue un marqueur clé de cette instabilité. Elle est favorisée par une néovascularisation fragile liée à un microenvironnement hypoxique et inflammatoire.
HIF-1 régule la réponse à l'hypoxie et stimule l'angiogenèse, tandis que l'inflammasome NLRP3 amplifie l'inflammation. Leur interaction pourrait jouer un rôle central dans la déstabilisation des plaques. Par ailleurs, l'activité physique pourrait moduler ces mécanismes, mais ses effets locaux restent mal compris.
L'objectif principal est de déterminer le rôle de l'activation conjointe de HIF-1 et de l'inflammasome dans la survenue de l'hémorragie intraplaque (HIP).
Les objectifs spécifiques sont :
- Identifier les associations entre ces voies et l'HIP dans les plaques carotidiennes humaines.
- Explorer les mécanismes causaux impliqués dans l'inflammation et la néovascularisation fragile.
- Évaluer l'effet modulateur de l'activité physique sur ces mécanismes.
- Valider ces processus dans un modèle animal et tester des approches pharmacologiques.
Le projet repose sur une approche translationnelle en quatre volets :
- Analyse histologique et immunohistochimique de plaques carotidiennes humaines.
- Analyses moléculaires (qPCR, Western blot) sur un sous-groupe de plaques.
- Études mécanistiques via cultures ex vivo de plaques et modèles cellulaires endothéliaux avec modulations pharmacologiques ciblées.
- Validation in vivo dans un modèle murin d'athérosclérose, incluant interventions en activité physique et traitements ciblant HIF-1 ou l'inflammasome.

- Formation en biologie, physiologie ou sciences biomédicales (Master 2 ou équivalent).
- Connaissances en biologie cellulaire et moléculaire.
- Intérêt pour la recherche translationnelle et les maladies cardiovasculaires.
- Compétences en techniques expérimentales (histologie, culture cellulaire, biologie moléculaire) appréciées.
- Rigueur scientifique, autonomie, capacité de travail en équipe et esprit critique.
- Maîtrise de l'anglais scientifique.