Thèse Étude du Rôle d'Engrailed-1 dans la Reprogrammation des Fibroblastes Associés au Cancer et la Mise en Place d'Un Microenvironnement Immunosuppressif dans les Lymphomes B Matures. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Rennes École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Microenvironment and B-cells: Immunopathology,Cell Differentiation, and Cancer Direction de la thèse : David ROULOIS Date limite de candidature : 2026-05-28T00:00:00 Le lymphome folliculaire (FL) est une pathologie incurable et peut progresser vers un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), plus agressif et particulièrement résistant aux traitements de première intention. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est un enjeu majeur pour ces pathologies, notamment via le ciblage du microenvironnement tumoral. Nous avons identifié le facteur de transcription ENGRAILED-1 (EN1) comme étant surexprimé dans les cancer-associated fibroblasts (CAF) de FL et de DLBCL, notamment en réponse à l'IL-4. L'analyse de l'expression d'EN1 dans un modèle murin de type DLBCL a montré que les CAF EN1 high étaient associés à un TME immunosuppressif marqué par la présence de cellules dendritiques conventionnelles (cDC) et de lymphocytes T. Nous formulons l'hypothèse que les CAF EN1 high induits par l'IL-4, structureraient un TME permettant l'attraction et la sanctuarisation des lymphocytes T antitumoraux et les cDC dans des zones marquées par une forte immunosuppression. Ce projet de thèse a donc pour objectif de mieux caractériser l'importance du facteur EN1 pour la polarisation et l'acquisition des propriétés pro-tumorales des CAF notamment en influençant la différenciation des cDC, leur état immunosuppressif et par conséquent les réponses T antitumorales. Ce projet s'articulera autour de 3 axes : 1) L'identification et caractérisation des CAF EN1+ dans les lymphomes B matures. 2) L'analyse des interactions fonctionnelles entre les CAF EN1+ et les cDC favorisant une immunosuppression dans le DLBCL. 3) L'étude du rôle de l'IL-4 dans la structuration d'un TME immunosuppressif dans le DLBCL, via la polarisation de CAF EN1 high et des cDC. Les résultats de ce projet de thèse ici restreints au lymphome B, pourront être transposables à d'autres cancers dans lesquels CAF et cellules myéloïdes interagissent spatialement favorisant des microenvironnements immunosuppressifs, et des résistances aux traitements. Toutes les ressources et l'expertise techniques nécessaires à la réalisation de ce projet de thèse sont disponibles au sein de l'unité de recherche. Le FL reste incurable et les rechutes sont systématiques avec dans environ 35% des patients une progression vers un DLBCL, associées à un mauvais pronostic. Le DLBCL est l'un des lymphomes les plus agressifs, souvent résistant aux traitements de première intention, mais aussi associé à des rechutes précoces, se traduisant par une survie très faible. Le développement de nouveaux axes de recherche est donc important, afin de mieux cibler le rôle pro-tumoral du microenvironnement tumoral (TME). Nous avons montré que le facteur de transcription Engrailed-1 (EN1) était surexprimé dans les CAF de FL et DLBCL et la présence de CAF EN1high était associée à un TME suppressif, riche en cellules dendritiques conventionnelles (cDC) et lymphocytes T. Nous avons également observé que la surexpression d'EN1 par les cellules stromales était conditionnée par l'IL-4, une cytokine associée à un mauvais pronostic chez les patients DLBCL et sécrétée par les lymphocytes T folliculaire helper (Tfh) dans les lymphomes B matures. Dans ce contexte, ce projet vise à mieux caractériser l'importance d'un facteur de transcription (EN1) pour la polarisation et l'acquisition de propriété pro-tumorale des CAF de lymphome B matures et la mise en place d'un TME immunosuppressif.