Thèse Approches Mathématiques pour Améliorer le Suivi Et - Ou le Traitement des Méningiomes H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Mathématiques et Sciences et Technologies du numérique, de l'Information et de la Communication Laboratoire de recherche : LABORATOIRE DE MATHEMATIQUES JEAN LERAY Direction de la thèse : Annabelle COLLIN ORCID 0000-0001-9552-3389 Date limite de candidature : 2026-06-30T00:00:00
1. Contexte scientifique et état de l'art

Un méningiome est une tumeur cérébrale développée à partir des cellules des méninges. Majoritairement bénignes, elles constituent les tumeurs cérébrales primitives les plus fréquentes [1], avec une incidence en hausse, notamment pour les découvertes fortuites [2]. Malgré leur fréquence et leur caractère majoritairement bénin, la prise en charge reste incertaine. Après le diagnostic et à chaque suivi, plusieurs options sont possibles : (i) poursuite d'une simple surveillance radiologique, (ii) chirurgie, (iii) radiothérapie, ou (iv) chimiothérapie. Le choix entre ces options repose encore largement sur des critères empiriques, car, malgré de nombreuses études [3], l'évolution naturelle des méningiomes présente une grande variabilité interindividuelle et demeure difficile à prévoir à l'échelle du patient.

Dans de nombreux cas, la stratégie retenue est la surveillance active sans traitement immédiat. Cela pose la question centrale de la prédiction de l'évolution tumorale : peut-on estimer le volume et la forme du méningiome à 6 ou 12 mois ? L'enjeu clinique est double : espacer les examens pour les patients à faible risque tout en identifiant rapidement ceux dont l'évolution pourrait nécessiter une intervention plus lourde, par exemple en raison d'un volume trop important ou d'une localisation critique.
Des travaux précédents issus de la thèse de V. Montalibet [4] ont montré que l'évolution volumique en croissance libre peut être décrite par des équations différentielles ordinaires. Cependant, la prédiction en particulier dès le diagnostic reste ouverte, tant pour le volume que la forme. Cette difficulté est encore renforcée lorsque des traitements sont mis en place. Dans le cadre de la chimiothérapie ou de la radiothérapie, non seulement la prédiction de la réponse au traitement demeure un défi clinique majeur, mais même la description mathématique de l'évolution tumorale sous traitement, par exemple en termes de volume, a été très peu étudiée. D'un point de vue applicatif, l'objectif est de pouvoir prédire très précocement la réponse au traitement afin d'adapter rapidement la stratégie thérapeutique si nécessaire.

2. Objectifs de la thèse

Cette thèse vise à développer des méthodes de prédiction personnalisée de l'évolution des méningiomes, en combinant modélisation mathématique, imagerie médicale et approches statistiques avancées. Le projet s'inscrit dans une démarche résolument interdisciplinaire, à l'interface entre mathématiques appliquées et neuro-oncologie. Les objectifs de la thèse se résument autour des deux axes suivants :

(a) Dans le cadre de la croissance naturelle des méningiomes, peut-on prédire l'évolution du volume et de la forme tumorale à partir de la seule imagerie médicale disponible au moment du diagnostic ? Dans quelle mesure cette prédiction peut-elle être améliorée par l'intégration des examens de suivi ultérieurs ?

(b) Dans le cadre des méningiomes sous traitement par chimiothérapie ou radiothérapie, peut-on prédire la réponse au traitement à partir de l'évolution tumorale observée jusqu'à la mise en place de celui-ci ? Cette prédiction peut-elle être affinée en intégrant une réponse précoce au traitement ?

a. Prédiction en croissance naturelle

Ce premier axe s'appuiera sur les données d'une cohorte prospective déjà disponible, pour laquelle les méningiomes ont été segmentés automatiquement à l'aide de méthodes d'apprentissage profond. Pour répondre aux questions de cet axe, nous nous appuierons sur des travaux antérieurs ayant montré que l'évolution volumique naturelle des méningiomes pouvait être décrite par la loi de Gompertz, donnée par l'équation différentielle ordinaire : V'(t) = a exp(-bt) V où les paramètres a et b contrôlent respectivement la vitesse initiale de croissance tumorale et sa décélération au cours du temps [4]. Par ailleurs, un modèle d'équations aux dérivées partielles a été développé afin de décrire l'évolution de la forme tumorale. Ce modèle est compatible avec la loi de Gompertz, au sens où le volume tumoral issu du modèle spatial est solution de l'équation de Gompertz. Il est particulièrement adapté aux tumeurs peu diffusives, dont l'évolution spatiale est principalement dominée par des contraintes mécaniques et géométriques, intégrées sous forme de conditions aux limites, comme c'est le cas pour les méningiomes [5]. Les paramètres de ce modèle sont identiques à ceux du modèle en équations différentielles ordinaires, permettant, une fois ces paramètres estimés à partir des données volumétriques, de réaliser des simulations tridimensionnelles de l'évolution tumorale.

Du point de vue de la modélisation mathématique, cette première partie du projet est donc bien établie. En revanche, la question de la prédiction demeure un verrou méthodologique majeur. En effet, l'estimation robuste des paramètres a, b et V(0) nécessite en théorie au moins trois examens d'imagerie distincts si l'erreur de mesure est négligée, ce qui limite fortement la capacité prédictive à un stade précoce du suivi. Pour lever ce verrou, plusieurs pistes seront explorées. La première consiste à exploiter des informations complémentaires issues de l'imagerie médicale initiale, par exemple à travers des descripteurs radiomiques extraits des séquences T1, T2 et de diffusion à l'aide de méthodes d'apprentissage statistique (forêts aléatoires par exemple) ou profond (réseaux de neurones). La seconde repose sur l'intégration d'approches populationnelles, telles que les modèles à effets mixtes [6] ou les filtres de Kalman en population [7], permettant de tirer parti de l'existence d'une large cohorte de patients suivis longitudinalement et de transférer de l'information entre individus.

Un autre enjeu important de cette partie concerne le développement de simulations tridimensionnelles rapides, compatibles avec les contraintes temporelles de la pratique clinique. Il s'agira en particulier de proposer des schémas numériques efficaces et d'intégrer les contraintes anatomiques, telles que les méninges, intelligemment dans les conditions aux limites.

b. Prédiction de la réponse au traitement

Dans ce second axe, l'objectif principal est de développer des modèles capables de prédire la réponse des méningiomes aux traitements, en particulier pour les tumeurs agressives de grade 2 et 3. L'analyse se concentrera sur l'évolution volumique des tumeurs, la forme ayant ici une importance secondaire. Les modèles envisagés seront volontairement simples et interprétables, comportant peu de paramètres, tout en permettant d'intégrer l'effet de différentes lignes de traitement. Ils devront permettre à la fois de décrire la dynamique post-traitement, d'identifier les bons et mauvais répondeurs, et de prédire très tôt la réponse thérapeutique. Un lien étroit sera établi avec les méthodes développées pour la prédiction dans le premier axe, afin de tirer parti de l'expérience acquise sur la croissance naturelle des méningiomes.

Pour valider ces modèles, la cohorte initiale sera constituée à partir des patients traités au CHU de Bordeaux par radiothérapie stéréotaxique Cyberknife. Ces données, déjà disponibles en début de thèse, permettront d'évaluer la capacité descriptive du modèle et d'ajuster les paramètres à partir de patients dont la réponse au traitement est connue. L'avantage de ce type de tumeurs est la disponibilité fréquente d'un suivi pré-traitement, ce qui permet d'intégrer la croissance libre observée avant traitement et d'analyser l'effet des premières observations post-traitement sur la réponse.

Ensuite, l'étude pourra être étendue grâce aux dossiers rétrospectifs des patients présentés à la Réunion de Concertation Pluridisciplinaire nationale sur les méningiomes agressifs (RCP OMEGA), ainsi qu'aux images des patients inclus dans les essais cliniques ALTREM et CEVOREM (inclusions closes) et ELUMEN (en cours). Cette extension permettra d'intégrer différentes stratégies thérapeutiques et d'accroître la robustesse et la généralisation des modèles développés.

Les méthodes mathématiques développées dans cette thèse devront être construites pour être transposables à d'autres tumeurs bénignes, par exemple paragangliomes ou schwannomes, et, bien que le pas soit plus important, également être adaptables à certaines tumeurs malignes.

[1] Ostrom QT et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2016-2020. Neuro Oncol. 2023.
[2] Wang JZ, et al. Meningioma: Int. Consortium on Meningiomas consensus review on scientific advances and treatment paradigms for clinicians, researchers, and patients. Neuro Oncol. 2024.
[3] Engelhardt, J. et al. Evaluation of four tumour growth models to describe the natural history of meningiomas. EBioMedicine, 2023.
[4] Engelhardt, J. et al. (2023). Evaluation of four tumour growth models to describe the natural history of meningiomas. EBioMedicine, 94.
[5] Collin, A. et al. (2021). Spatial mechanistic modeling for prediction of the growth of asymptomatic meningiomas. Computer Methods and Programs in Biomedicine, 199, 105829.
[6] Lavielle, M. (2014). Mixed effects models for the population approach: models, tasks, methods and tools. CRC press.
[7] Collin, A., et al. (2022). Estimation for dynamical systems using a population-based Kalman filter-Applications in computational biology. MathematicS In Action, 11(1), 213-242.