Thèse Identification des Facteurs et Mécanismes Impliqués dans la Régulation de la Réactivité des Lymphocytes t dans le Foie. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology Direction de la thèse : Sophie CONCHON ORCID 0000-0003-2602-3385 Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00
L'objectif principal de ce projet est d'identifier et de caractériser les principaux facteurs et mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués localement dans la régulation de la réponse immunitaire adaptative contre des antigènes hépatiques.

Plusieurs mécanismes de régulation contrôlent le système immunitaire adaptatif local au niveau du foie, considéré comme un organe immunologiquement privilégié. Sa capacité à induire une tolérance immunitaire locale et systémique présente un intérêt majeur pour la conception de traitements destinés aux maladies inflammatoires chroniques. À l'inverse, les maladies auto-immunes du foie (AILD, autoimmune liver disease) sont des maladies rares dont l'incidence est en constante augmentation. Leur simple existence démontre une rupture possible de la tolérance immunitaire dans le foie, mais les mécanismes impliqués et le rôle des lymphocytes T sont mal compris. L'un des principaux obstacles réside dans la difficulté à reproduire l'auto-immunité hépatique dans des modèles murins, et l'analyse de la réponse immunitaire adaptative complète spécifique d'un antigène hépatique reste difficile et partielle dans les modèles précliniques des AILD.

Au sein de notre équipe, nous avons caractérisé la signature immunitaire transcriptomique des lymphocytes T CD4 autoréactifs d'origine hépatique circulant dans le sang des patients atteints d'AILD, qui est enrichie en marqueurs de phénotypes B helper/épuisement immunitaire. Nous avons également mis au point un modèle murin permettant d'étudier les événements précoces de la réponse immunitaire locale spécifique d'un antigène hépatique

Nous émettons l'hypothèse que certaines voies de régulation limitent la réactivité des lymphocytes T dans le foie et que leur altération conduit à l'auto-immunité. Notre modèle murin est parfaitement adapté pour identifier ces voies.

À partir de nos données transcriptomiques de lymphocytes T CD4 spécifiques d'antigènes humains et murins, nous avons identifié des voies régulatrices, inflammatoires et autres (gènes candidats figurant dans notre base de données transcriptomique), dont nous étudierons le rôle dans le déclenchement et le maintien d'une réponse immunitaire adaptative dans le foie.

Les travaux de thèse s'articuleront autour de trois étapes principales :

1-Modulation des facteurs candidats impliqués dans la régulation des réponses des lymphocytes T hépatiques : cela sera réalisé par des anticorps bloquants et/ou une inactivation in vivo (CRISPR-Cas9) ou une surexpression hépatique à l'aide de vecteurs AAV.

-Conception des outils de modification génétique et validation in vitro.

- Étude in vivo sur le modèle murin : analyse des lésions hépatiques et caractérisation approfondie des réponses adaptatives spécifiques aux antigènes hépatiques...

2-Validation des voies identifiées, et des différents types cellulaires impliqués, co-cultures d'hépatocytes, de cellules présentatrices d'antigènes, de lymphocytes...

3-Identification de cibles moléculaires spécifiques pour contrôler les lésions hépatiques induites par les lymphocytes T, comme alternative au traitement d'immunosuppression non spécifique.

Les équipements nécessaires aux approches envisagées sont disponibles au sein de l'UMR1064, ou alors des plateformes technologiques de l'UMS BioCore à Nantes.

Notre groupe est constitué de 2 chercheurs statutaires, 2 assistants ingénieurs et un ingénieur, qui couvrent l'ensemble des expertises nécessaires au projet.

Nos travaux bénéficient de 2 financements ANR.

Ce projet permettra d'identifier les voies impliquées dans le déclenchement et la persistance d'une agression auto-immune du foie, qui pourraient constituer des cibles potentielles pour de nouveaux traitements spécifiques, épargnant ainsi aux patients les effets secondaires néfastes des traitements immunosuppresseurs généraux.