Thèse Stratégies Innovantes d'Administration Topique de Médicaments pour la Leishmaniose Cutanée H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : LAGEPP - Laboratoire d'Automatique, de Génie des Procédés et de Génie Pharmaceutique Direction de la thèse : Samira AZZOUZ MAACHE ORCID 0000000295312458 Début de la thèse : 2026-09-01 Date limite de candidature : 2026-06-03T23:59:59 La leishmaniose est une maladie parasitaire largement répandue dans le monde, dont la forme cutanée (LC) est la plus fréquente. Bien qu'elle puisse guérir spontanément, un traitement est nécessaire afin d'accélérer la cicatrisation, de limiter les cicatrices parfois défigurantes et leurs conséquences psychosociales, et de prévenir toute évolution vers des formes plus graves, notamment viscérales. Cette pathologie constitue un enjeu majeur de santé publique, en particulier dans les pays à ressources limitées, en raison de la prévalence élevée, du coût des traitements, de leurs effets indésirables et de l'émergence de résistances. La difficulté d'accès des médicaments au parasite, localisé dans les macrophages, complique également la prise en charge. L'augmentation de l'incidence mondiale, renforce la nécessité de développer des solutions thérapeutiques innovantes, efficaces et accessibles.
Le projet de thèse vise à concevoir et évaluer de nouvelles stratégies d'administration topique pour le traitement de la leishmaniose cutanée. Les objectifs principaux sont d'améliorer l'absorption cutanée des principes actifs au niveau des lésions, de réduire l'exposition systémique afin de limiter les effets secondaires, et de développer des systèmes capables de cibler spécifiquement les macrophages infectés. Une attention particulière est également portée à l'intégration des exigences réglementaires et industrielles dès les premières étapes, selon une approche Quality by Design.
La stratégie scientifique repose sur la sélection de molécules connues pour leur activité antileishmanienne, telles que l'amphotéricine B, la pentamidine et l'allopurinol, dont les profils pharmacologiques sont bien documentés. Parallèlement, des approches de conception de nouvelles molécules inspirées de la biochimie des phospholipides cutanés seront explorées. Des combinaisons de principes actifs pourront être envisagées afin d'optimiser l'efficacité et de limiter l'apparition de résistances.
Le développement galénique suivra une approche progressive, débutant par des formulations simples de type hydrogels thermosensibles, permettant une application facile et une amélioration de la biodisponibilité locale. Selon les résultats obtenus, des systèmes plus complexes seront développés, incluant des émulsions, des systèmes viscosifiés ou des nanovecteurs fonctionnalisés pour un ciblage cellulaire spécifique. Une attention particulière sera accordée à la qualité microbiologique des formulations, en raison du risque de surinfection des lésions, ainsi qu'au choix des excipients afin de favoriser la cicatrisation.
La caractérisation des formulations comprendra des études physicochimiques et rhéologiques, essentielles pour garantir l'applicabilité, l'adhésion au site lésionnel et la diffusion des actifs. Des évaluations de cytotoxicité seront réalisées avec les différentes formulations sur différents types cellulaires cutanés. L'efficacité biopharmaceutique sera étudiée à travers des tests de perméabilité cutanée sur peau ex vivo, ainsi que sur des modèles expérimentaux innovants reproduisant les conditions pathologiques, tels que des explants modifiés et des modèles 3D de peau infectée. Des études de stabilité seront également conduites selon les normes internationales afin d'assurer la qualité et la durabilité des formulations.
ce projet propose une alternative thérapeutique plus efficace, mieux tolérée et adaptée aux contraintes des zones d'endémie. En outre, il contribuera au développement de nouveaux modèles expérimentaux pertinents, à l'acquisition de compétences en formulation avancée et en nanomédecine, et à la préparation d'un futur candidat médicament prêt pour les essais cliniques. Ce projet s'inscrit ainsi dans une démarche à la fois scientifique, médicale et sociétale, visant à améliorer significativement la prise en charge de la leishmaniose cutanée La leishmaniose est une maladie parasitaire d'ampleur mondiale, causée par des protozoaires du genre Leishmania et transmise par la piqûre de phlébotomes. Elle se manifeste sous trois formes cliniques principales : cutanée, cutanéo-muqueuse et viscérale. La forme cutanée (LC) est la plus fréquente et se caractérise par des lésions ulcérées de la peau pouvant évoluer vers une guérison spontanée. Toutefois, un traitement est systématiquement recommandé afin d'accélérer le processus de cicatrisation, de limiter les séquelles cicatricielles souvent défigurantes et leurs conséquences psychosociales, et de prévenir toute progression vers des formes plus sévères, notamment viscérales, qui peuvent être fatales en l'absence de prise en charge.

Malgré son caractère non systématiquement létal, la leishmaniose cutanée représente un problème majeur de santé publique, en particulier dans les pays à ressources limitées où sa prévalence est élevée. Les options thérapeutiques actuellement disponibles présentent de nombreuses limites. Elles reposent souvent sur des administrations parentérales ou intralésionnelles, douloureuses et contraignantes pour les patients, et sont associées à des effets indésirables importants ainsi qu'à des coûts élevés. De plus, l'émergence croissante de résistances compromet leur efficacité à long terme. Un obstacle majeur réside également dans la localisation intracellulaire du parasite au sein des macrophages, rendant difficile l'accès des principes actifs à leur cible biologique.

L'augmentation de l'incidence de la leishmaniose à l'échelle mondiale s'inscrit dans un contexte de mutations environnementales et socio-économiques. Les phénomènes de migration, le changement climatique, l'urbanisation rapide et la fragilisation des systèmes de santé contribuent à l'expansion géographique de la maladie. Par ailleurs, la leishmaniose constitue une infection opportuniste importante chez les patients immunodéprimés, notamment ceux vivant avec le VIH, ce qui complique davantage sa prise en charge.

Dans ce contexte, le développement de nouvelles approches thérapeutiques apparaît indispensable. Les stratégies d'administration topique représentent une voie particulièrement prometteuse pour le traitement de la leishmaniose cutanée, en permettant une action localisée au niveau des lésions, une réduction de l'exposition systémique et une amélioration de la tolérance. L'intégration de technologies innovantes, telles que la nanovectorisation et le ciblage cellulaire spécifique, pourrait permettre de surmonter les barrières biologiques et d'optimiser l'efficacité des traitements. Ainsi, la conception de formulations topiques performantes, sûres et accessibles constitue un enjeu scientifique, médical et sociétal de premier plan. L'objectif du projet est de développer et d'évaluer de nouvelles formulations topiques destinées au traitement de la leishmaniose cutanée selon les axes suivants :
- Optimiser l'absorption cutanée des principes actifs au niveau des lésions infectées.
- Minimiser l'exposition systémique responsable d'effets secondaires.
- Explorer des stratégies de nanovectorisation et de fonctionnalisation permettant un ciblage spécifique des macrophages cutanés infectés.
- Intégrer dès les phases précoces les exigences réglementaires et industrielles dans une logique de Quality by Design (ICH Q8)

Compétences requises : Connaissances en biologie cellulaire, en chimie et en formulation. Expérience de laboratoire en culture cellulaire et en technologies galéniques. Une expérience en chimie serait un plus