Thèse Ultrasons Focalisés pour l'Administration de Médicaments dans un Grand Volume du Cerveau H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : LabTAU - Laboratoire Thérapies et Applications Ultrasonores Direction de la thèse : Cyril LAFON ORCID 000000031550970X Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-03T23:59:59 Le traitement efficace des tumeurs cérébrales reste limité par l'impossibilité de faire franchir la barrière hémato-encéphalique aux agents thérapeutiques injectés par voie intravasculaire, ce qui entraîne une faible efficacité et une toxicité systémique limitant la dose. L'utilisation d'ultrasons combinés à des microbulles permet une ouverture sûre et transitoire de la barrière hémato-encéphalique (BHE), mais les approches actuelles se limitent à de petites régions focales et ne permettent pas une distribution homogène du médicament dans de vastes régions cérébrales (Idbaih 2019, Meng 2024). Ce projet de thèse vise à surmonter cette limitation fondamentale en transformant un dispositif d'ultrasons transcrâniens guidé par neuronavigation, disponible au laboratoire, en une plateforme capable de générer des champs acoustiques spatialement étendus et contrôlables pour l'ouverture de la BHE à grande échelle. En dépassant le contrôle focalisé point par point, le projet introduit un changement de paradigme vers un contrôle de la perméabilité induite par ultrasons basé sur le champ acoustique.
Le dispositif comprend 256 émetteurs d'ultrasons contrôlés individuellement, chacun avec son propre contrôle de phase et de puissance, permettant la compensation des aberrations induites par la boîte crânienne et une focalisation précise au sein du cerveau. Plutôt que de s'appuyer sur un point focal unique orienté mécaniquement ou électroniquement, ce projet développera des méthodes de synthèse de champs acoustiques étendus grâce au contrôle coordonné des 256 émetteurs. Ce développement sera réalisé à l'aide d'un modèle numérique personnalisé (Drainville 2025) et par la résolution d'un problème inverse basé sur l'holographie acoustique. Ces avancées seront validées quantitativement in vitro à l'aide d'un modèle de crâne imprimé en 3D, permettant la mesure directe des distributions de pression générées et une comparaison rigoureuse avec les simulations. Afin de garantir un positionnement spatial précis compatible avec les procédures guidées par l'image, le dispositif d'ultrasons sera intégré à un bras robotisé et couplé aux données CT et IRM spécifiques au patient. Un objectif clé est de coupler le mouvement du transducteur à une rétroaction sur l'écoute de cavitation en temps réel afin d'obtenir une ouverture contrôlée et homogène de la BHE sur de vastes régions.
En parallèle, le projet s'attaque à un obstacle majeur de l'administration de médicaments par ultrasons : la durée de circulation limitée (environ 4 minutes) des agents de contraste ultrasonores actuels. De nouvelles microbulles enrobées de lipides (diamètre moyen d'environ 1 µm) seront conçues pour présenter une stabilité accrue, un ciblage moléculaire précis et une meilleure réponse acoustique. L'enrobage des microbulles sera principalement composé de DSPC, reconnu pour son efficacité supérieure in vivo (Daeichin 2017) et sa capacité à franchir la barrière hémato-encéphalique (Ho 2023). Le ciblage des microbulles vers la P-sélectine sera obtenu par couplage chimique d'un anticorps anti-P-sélectine au lipide DSPE-PEG(3400)-maléimide. Les microbulles contiendront un noyau gazeux de perfluoropropane et leur stabilité et leur signature acoustique seront caractérisées in vitro par des mesures standard d'atténuation, de seuil de destruction et d'émission acoustique. Enfin, ces nouvelles microbulles seront évaluées in vivo sur un modèle de lapin afin d'évaluer la faisabilité d'une ouverture sûre, homogène et à grand volume de la BHE grâce aux stratégies ultrasonores développées.
The treatment of brain diseases, including brain tumours and neurodegenerative disorders such as Alzheimer's and Parkinson's disease, is serverely hindered by the blood brain barrier (BBB), which restricts the delivery of most therapeutic agents to the brain. As a result, many potentially effective drugs fail to reach therapeutic concentrations within the brain parenchyma, representing a major obstacle for the treatment of neurological diseases. Focused ultrasound (FUS) combined with intravenously administered microbubbles has recently emerged as a promising non-invasive technique to locally, transiently (hours), and repeatably open the BBB. Clinical studies have demonstrated the safety and feasibility of ultrasound-mediated BBB opening in patients with neurodegenerative diseases and brain tumours, enabling increased delivery of therapeutic agents to targeted brain regions (Meng 2024). The mechanism underlying this approach relies on the interaction between ultrasound waves and circulating microbubbles of 1-10 m in diameter. The microbubble's gas core vibrates in response to the alternating acoustic pressure field, exerting mechanical forces on the vascular endothelium that temporarily increase BBB permeability and facilitate drug transport into the brain (Kooiman 2020). Despite these promising advances, current ultrasound-mediated BBB opening remains restricted to small focal volumes, whereas many neurological diseases require treatment over substantially larger brain regions or across multiple spatially distributed targets, such as in metastatic brain tumours. This mismatch between the focal treatment volume and the spatial extent of disease represents a major limitation for clinical translation. Important challenges therefore remain including the limited spatial coverage of current ultrasound systems.

Ecole d'ingénieur ou Master dans les domaines de l'ingénierie biomédicale, l'acoustique ou la robotique