Thèse Rôle de l'Hypoxia Inducible Factor-1 dans la Dynamique Inflammatoire Post-Infarctus du Myocarde H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : PGNM - PATHOPHYSIOLOGIE ET GENETIQUE DU NEURONE ET DU MUSCLE Direction de la thèse : Elise BELAIDI ORCID 0000000345891612 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-03T23:59:59 L'infarctus du myocarde (IDM) induit un stress hypoxique, énergétique et une inflammation, déterminants de la récupération myocardique et de la sévérité de l'insuffisance cardiaque post-IDM. La dynamique inflammatoire post-IDM est un enjeu thérapeutique majeur, modulée par le contexte physiopathologique du patient. L'Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1) régule la réponse à l'hypoxie et au stress métabolique et module l'inflammation, mais ses effets sont protecteurs ou délétères selon les comorbidités (diabète, apnées du sommeil...). Ce projet de thèse vise à montrer que le profil d'activation de HIF-1, dépendant du contexte physiopathologique et métabolique cellulaire, influence la dynamique inflammatoire post-IDM et conditionne la prise en charge thérapeutique. Basé sur la cohorte HIBISCUS (419 patient(e)s), l'axe 1 analysera les PBMCs et le plasma à différents temps post-IDM pour caractériser le dialogue HIF-1/inflammation, en intégrant le statut métabolique via le dosage du Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD/NADH) afin d'identifier une signature métabo-immunologique dépendante. L'axe 2, via des modèles murins d'IDM avec ou sans comorbidités (selon l'axe 1), permettra de valider les mécanismes, d'étudier les modifications post-traductionnelles de HIF-1 (dépendantes du statut métabolique cellulaire) et d'établir des signatures transcriptionnelles « hypoxie/inflammation ». L'axe 3 intégrera les données cliniques et pré-cliniques pour proposer une modulation personnalisée de l'inflammation post-IDM. Ce projet repose sur l'expertise complémentaire des équipes de T. Bochaton et E. Belaidi, le matériel HIBISCUS est existant et des financements assurés. Le projet offre une formation doctorale complète et fournit une preuve de concept pour l'intérêt de cibler le dialogue HIF-1/inflammation dans d'autres pathologies combinant stress hypoxique, énergétique et inflammatoire ; ce qui nous permettra de répondre à des appels d'offre basés sur des consortiums internationaux. L'infarctus du myocarde (IDM) est caractérisé par un stress hypoxique, un stress énergétique et une inflammation. Ces processus jouent un rôle majeur dans la récupération fonctionnelle et structurelle post-IDM, déterminante de la sévérité de l'insuffisance cardiaque post-IDM (Matter et al. EHJ 2024). En particulier, la dynamique de l'inflammation post-IDM représente un enjeu thérapeutique majeur qu'il convient de mieux caractériser en fonction du contexte physiopathologique des patients. L'Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1) joue un rôle central dans la réponse cellulaire à l'hypoxie et à un stress métabolique. Il est également impliqué dans la régulation fine de l'inflammation. Cependant, ses effets varient selon le contexte physiopathologique du patient comme la présence de comorbidités (i.e. diabète de type 2 (DT2), syndrome d'apnées du sommeil (SAS)...) (Mialet & Belaidi, FRBM, 2024). En effet, certaines études montrent un effet protecteur de HIF-1 lors de l'IDM, tandis que d'autres démontrent un effet délétère de son activation L'objectif de la thèse est de montrer, qu'HIF-1 en fonction du contexte physiopathologique du patient, présente un profil d'activation singulier et modifie la dynamique inflammatoire post-infarctus qui conditionne la prise en charge thérapeutique des patients. Cette proposition s'intègre dans un projet de recherche translationnelle basé sur la cohorte clinique HIBISCUS (419 patients/patientes atteints d'IDM sévère ; prélèvements sanguins, imagerie cardiaque à différents temps post-IDM. Les objectifs sont 1) d'explorer le dialogue entre la voie HIF-1 et les médiateurs inflammatoires (comme l'inflammasome, acteur majeur en post-IDM) dans les cellules mononucléées périphériques du sang (PBMCs) selon le profil clinique du patient ; puis de mettre en perspective ce profil avec le statut cellulaire métabolique ; 2) de caractériser le dialogue « HIF-1/inflammation » à l'aide de modèles murins d'IDM en présence ou non de co-morbidités ; 3) d'intégrer les données pré-cliniques et cliniques en validant dans la cohorte humaine les déterminants prédictifs du profil inflammatoire. Matériels : cohortes humaine (HIBISCUS) et modèles murins d'infarctus du myocarde présentant ou non des comorbidités --> étude données cliniques, Ischémie-reperfusion in vivo chez la souris, conditionnement et design expérimental (possibilité de régimes...)
Dosage ELISA, Western-blot, qPCR, dosage NAD, RNAseq.

Profil et compétences en biochimie, biologie des protéines et des ARNm; culture cellulaire.
Capacité de design expérimental
Analyse des résultats, présentation de données, réalisation des statistiques
Capacité de développement de dosages en lien avec le profil de biochimiste recherché.