Thèse Optimisation de la Radio-Immunothérapie par Photon et par Ions Carbone Via la Modulation de Trex1 dans les Cancers Orl H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : IP2I - INSTITUT DE PHYSIQUE DES DEUX INFINIS DE LYON Direction de la thèse : Anne Sophie WOZNY ORCID 0000000302472653 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-03T23:59:59 Les cancers des voies aérodigestives supérieures (cancers ORL) représentent un enjeu majeur de santé publique en raison de leur incidence élevée, de leur agressivité et de leur taux important de récidive. Malgré les progrès thérapeutiques, la résistance aux traitements conventionnels, notamment à la radiothérapie, constitue une limite majeure à l'amélioration du pronostic des patients.
La radiothérapie (RT) est un pilier du traitement de ces cancers. Au-delà de son effet cytotoxique direct, elle est aujourd'hui reconnue pour sa capacité à induire une réponse immunitaire anti-tumorale, notamment via l'accumulation d'ADN cytosolique et l'activation de la voie cGAS-STING. Cette activation conduit à la production d'interférons et à la stimulation des cellules immunitaires, participant ainsi au contrôle tumoral.
Cependant, cette réponse immunitaire est souvent limitée. L'enzyme TREX1, une exonuclease induite à forte dose d'irradiation, dégrade l'ADN cytosolique et constitue un frein majeur à l'activation de cette voie. La modulation de TREX1 apparaît ainsi comme une cible thérapeutique prometteuse pour amplifier l'immunogénicité de la radiothérapie.
Dans ce contexte, la radiothérapie par ions carbone (CIRT), issue de la physique des particules, représente une approche innovante offrant une efficacité biologique accrue par rapport aux photons conventionnels. Les ions carbone induisent des dommages à l'ADN plus complexes et moins réparables, et pourraient ainsi favoriser une réponse immunitaire plus robuste. Toutefois, les mécanismes impliqués, notamment en lien avec TREX1, restent encore peu caractérisés.
Le projet de thèse s'inscrit dans une approche interdisciplinaire à l'interface entre biologie, physique et médecine. Il vise à tester l'hypothèse selon laquelle la modulation de TREX1 permettrait d'amplifier la réponse immunitaire induite par la CIRT, en particulier en combinaison avec des approches d'immunothérapie.
Le travail de thèse reposera sur des approches expérimentales complémentaires. Des études in vitro seront réalisées sur des lignées cellulaires de cancers ORL afin d'analyser les effets des irradiations (photons vs ions carbone) sur l'activation des voies immunitaires, l'expression de TREX1 et la production d'ADN cytosolique. Ces travaux seront complétés par des études in vivo sur des modèles murins immunocompétents permettant d'évaluer l'efficacité thérapeutique et la réponse immunitaire dans un contexte physiologique.
Ce projet permettra d'identifier des mécanismes clés de la réponse à la radiothérapie, de valider TREX1 comme cible thérapeutique et d'évaluer des stratégies combinées innovantes associant radiothérapie, immunothérapie et inhibition de TREX1. À terme, il contribuera au développement de nouvelles approches de radio-immunothérapie plus efficaces.
Ce travail s'inscrit dans une dynamique translationnelle forte, en lien avec l'ouverture prochaine du centre de radiothérapie par ions carbone CYCLHAD en France (horizon 2028), et pourrait contribuer à optimiser l'utilisation clinique de cette technologie émergente. Il répond ainsi aux enjeux actuels d'innovation en cancérologie et de développement de traitements personnalisés. Le projet bénéficie d'un soutien de la Fondation ARC, garantissant la faisabilité des premières phases expérimentales au cours des deux premières années.

Les cancers ORL présentent des taux élevés de résistance aux traitements, limitant les perspectives thérapeutiques. La radiothérapie, bien que centrale, nécessite des optimisations. La découverte du rôle de la voie cGAS-STING dans l'immunité anti-tumorale a ouvert de nouvelles perspectives, mais son inhibition par TREX1 constitue un frein majeur.
Parallèlement, la radiothérapie par ions carbone, issue de la physique des particules, offre une efficacité biologique supérieure et représente une opportunité unique, notamment avec l'ouverture prochaine du premier centre français d'hadronthérapie, CYCLHAD, à Caen. Ce projet s'inscrit à l'interface entre biologie, physique et médecine, dans une dynamique translationnelle.

- Comprendre les interactions irradiation / système immunitaire
- Étudier le rôle de TREX1 dans la régulation de la réponse immunitaire
- Comparer les effets des photons et des ions carbone
- Évaluer des stratégies combinées RT/CIRT + immunothérapie + TREXi
- Identifier des biomarqueurs prédictifs de réponse
- Cultures cellulaires HNSCC
- Irradiations photons / ions carbone
- Analyses moléculaires (IF, WB, qPCR)
- Modèles murins immunocompétents
- Analyses immunologiques et transcriptomiques

- Master en biologie, immunologie ou oncologie.
- Intérêt marqué pour l'interdisciplinarité et la recherche translationnelle.
- Aisance avec les approches expérimentales sur modèles animaux ou motivation pour s'y former.
- Mobilité requise et capacité à s'intégrer dans un environnement collaboratif (déplacements ponctuels sur des plateformes nationales et internationales).
- Rigueur, autonomie, curiosité scientifique et capacité à travailler en équipe.
- Bonnes capacités de communication, à l'oral comme à l'écrit, y compris en anglais, pour évoluer dans un contexte international.