Thèse Ingénierie de Modèles Artériels Avancés sur Puce pour l'Étude des Maladies Cardiovasculaires H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Damien RAMEL ORCID 0000000290891497 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 Le système artériel est un élément majeur du transport et d'échange de molécules indispensable à l'homéostasie tissulaire. Les artères sont constituées de trois couches concentriques avec sur la face luminale un endothélium assurant la perméabilité et les échanges, une couche interne constituée de cellules musculaires lisses (CML) chargé de contrôler le tonus vasculaire et enfin une couche externe de soutient appelée adventice. Leurs diamètres varient de 1 à 20mm pour les grosses artères (aorte, carotides, coronaires), 0,1 à 1mm pour les artérioles et entre à 0,01 et 0,1 mm pour les capillaires. Les dérégulations de leur structure et de leurs fonctions sont au coeur de pathologies cardiovasculaires majeures, notamment l'athérosclérose, première cause de mortalité mondiale, qui touche les artères de gros et moyen calibre, en particulier dans les zones courbes ou de bifurcation, ainsi que la vasculopathie de transplantation, une complication post-greffe d'organe solide caractérisée par un remodelage inflammatoire de l'artère du greffon, conduisant à son obstruction et au rejet de l'organe. À ce jour, l'étude de ces pathologies repose principalement sur des modèles animaux, coûteux et éthiquement discutables, ou sur des cultures cellulaires 2D, incapables de reproduire des paramètres physiologiques clés comme le flux sanguin, la pression, la rigidité matricielle ou la géométrie vasculaire, limitant ainsi leur pertinence physiopathologique.
Ainsi, le projet de thèse consistera à concevoir des modèles vasculaires artériels avancés qui émuleront l'organisation fonctionnelle des artères en incluant les cellules musculaires lisses vasculaires. Deux approches seront abordées en fonction de la pathologie étudiée : 1/ Pour l'étude de l'athérosclérose, nous développerons une puce microfluidique intégrant des structures artérielles 3D imprimées dans des hydrogels à rigidité contrôlée. Ce système reproduira avec précision la géométrie et l'architecture de vaisseaux athérosclérotiques humains en permettant l'analyse en temps réel des interactions entre cellules endothéliales et cellules musculaires lisses (CML) dans un environnement biomécanique maîtrisé, ouvrant la voie à un modèle prédictif, reproductible et standardisable. 2/ Pour l'étude de la vasculopathie de transplantation, nous utiliserons une puce microfluidique déjà mis au point au LAAS avec laquelle nous avons réussi à fabriquer des microvaisseaux (MV) de 0,2 mm diamètre avec des cellules endothéliales humaines artérielles et tester leurs fonctions (viabilité, perméabilité, structure 3D, réponse inflammatoire).
Sur les 2 modèles, nous étudierons ensuite tous les paramètres d'homéostasie endothéliale (perméabilité, structure 3D, polarité) ainsi que des CML (différenciation, prolifération, migration) en condition normale, inflammatoire et de stress lipidique et métabolique (LDL, diabète). Enfin, dans le cadre de l'étude de la vasculoathie de transplantation, en collaboration avec le Département de néphrologie et transplantation d'organes du CHU de Rangueil, nous aurons accès à une bio-banque de sérums et cellules de patients greffés avant et après rejet sur le long terme. Nous proposons d'utiliser ces échantillons sur notre puce pour établir une preuve de concept de son utilisation pour prédire l'apparition de la maladie vasculaire du greffon chez les patients et pour en étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires en microscopie.Le projet de thèse se déroulera selon trois axes :
1. Développement du système de MV pour l'étude de l'athérosclérose en co-culture cellules endothéliales-cellules musculaires lisses.
2. Étude de l'homéostasie endothéliale et CML en contexte inflammatoire pour l'étude de la vasculopathie de transplantation.
3. Enfin, nous utiliserons les systèmes avec des sérums de patient pour valider en contexte clinique. Ce projet permettra de développer des modèles in vitro de nouvelle génération qui reproduisent la complexité physiologique, réduisent le recours aux modèles animaux, favorisent la médecine personnalisée grâce à des modèles spécifiques aux patients, et accélèrent la recherche translationnelle dans le domaine des maladies cardiovasculaires. En combinant la microfluidique, la bio-impression 3D et les données cliniques, ce travail contribuera à une meilleure compréhension des pathologiques artérielles et ouvrira la voie à de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

Connaissances en biologie vasculaire
Compétences en Culture et imagerie cellulaire