Thèse Mécanismes de Coordination des Gtpases Rho et Ral dans la Régulation de l'Egfr et la Réponse Thérapeutique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Stéphanie CABANTOUS ORCID 0000000284069421 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-01T23:59:59 Le cancer du poumon demeure la première cause de décès par cancer dans le monde. Parmi ces cancers, une des altérations génétiques les plus courantes se situe dans le domaine tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique ou EGFR (15-20%) . Malgré le développement d'inhibiteurs de tyrosine kinase ciblant l'EGFR (EGFR-TKI), des mécanismes de résistance demeurent, notamment via l'échappement des mutants d'EGFR à la dégradation, entraînant une signalisation prolongée et une diminution de la sensibilité aux EGFR-TKI. Les petites GTPases Ral et RhoB influencent l'internalisation et l'endocytose du récepteur, et sont associées à une mauvaise réponse aux TKI; cependant, les mécanismes moléculaires de leur coopération dans la régulation de l'EGFR demeurent inconnus.

Le projet proposé vise à décrypter les interactions entre RhoB et Ral dans le contrôle du trafic et de la stabilité des mutants de l'EGFR, ainsi que leur impact sur la persistance de la signalisation et l'adaptation thérapeutique dans le CPNPC muté pour l'EGFR. Sur la base de résultats de protéomique ayant permis d'identifier des partenaires communs à RhoB et Ral, un premier objectif consistera à caractériser plusieurs partenaires du complexe dans la régulation du trafic de l'EGFR, en focalisant sur les modulateurs clés de l'endocytose.
Le second objectif vise à déterminer le rôle des complexes identifiés dans la signalisation cellulaire de l'EGFR et la réponse aux inhibiteurs d'EGFR (EGFR-TKIs). L'impact de RhoB, Ral et de leurs partenaires sera étudié dans plusieurs modèles cellulaires mutés pour L'EGFR. Des approches génétiques et pharmacologiques permettront d'évaluer leur rôle dans la prolifération cellulaire, la survie et l'impact sur la résistance.
Malgré le développement des EGFR-TKI, les cancers du poumon mutés pour l'EGFR développent systématiquement des résistances. L'identification des mécanismes de coopération des petites GTPases Ral et RhoB, impliquées dans l'internalisation et l'endocytose du récepteur, pourrait révéler de nouvelles cibles permettant de moduler la stabilité des mutants d'EGFR et d'améliorer la réponse thérapeutique. culture cellulaire, imagerie de fluorescence (confocal, live), PPI assays (Pulldown, split-GFP, PLA), ingénierie cellulaire (siRNA, crispR).

Compétences en biologie moléculaire, biochimie et biologie cellulaire
Culture cellulaire
Manipulation en laboratoire L2