Thèse Rôle des Particules 5S et de Surf2 dans les Ribosomopathies H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : MCD - Molecular, Cellular and Developmental Biology Unit Direction de la thèse : Simon LEBARON ORCID 0000000173482088 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-07-30T23:59:59 Les ribosomopathies sont des maladies rares causées par des altérations de la biogenèse des ribosomes, entraînant un stress nucléolaire. Elles se caractérisent par des anomalies développementales et des phénotypes tissu-spécifiques, tels que l'insuffisance médullaire, des défauts cranio-faciaux, ainsi qu'une prédisposition accrue au cancer.
Au niveau moléculaire, le stress nucléolaire active plusieurs voies de réponse cellulaires dépendantes et indépendantes de p53. L'inhibition expérimentale de p53 permet de compenser partiellement certains symptômes observés dans des modèles animaux de ribosomopathies, soulignant le rôle central de cette protéine dans la physiopathologie de ces maladies. Toutefois, cibler directement p53 représente une stratégie risquée en raison de son rôle essentiel dans la suppression tumorale.
Les particules 5S RNP, composées de l'ARNr 5S et des protéines ribosomiques RPL5 et RPL11, jouent un rôle clé dans l'activation de p53 en réponse au stress nucléolaire. Nous avons récemment identifié SURF2 comme un nouveau régulateur des particules 5S libres, capable de protéger les cellules contre le stress nucléolaire. Ces résultats montrent pour la première fois que la réponse au stress nucléolaire peut être modulée via la régulation des 5S RNP.
Nos travaux suggèrent également que SURF2 et les particules 5S contrôlent des mécanismes indépendants de p53, susceptibles d'expliquer la persistance de certains phénotypes malgré l'inhibition de p53 dans différents modèles de ribosomopathies. Ainsi, les particules 5S et SURF2 apparaissent comme des régulateurs centraux de la réponse au stress nucléolaire et constituent des cibles thérapeutiques prometteuses.

Objectifs du projet

1. Étudier les fonctions p53-indépendantes des particules 5S
Nous utiliserons la levure Saccharomyces cerevisiae comme organisme modèle afin d'identifier les mécanismes conservés de réponse au stress nucléolaire. Bien que cette levure ne possède pas de p53, nous avons montré que les particules 5S libres y régulent le cycle cellulaire en réponse au stress nucléolaire, de manière analogue aux cellules humaines (article en préparation).
Ce modèle offre des approches génétiques et biochimiques particulièrement puissantes pour :
- l'identification de nouvelles voies de signalisation,
- la purification de complexes ribonucléoprotéiques,
- l'étude mécanistique des particules 5S.

2. Évaluer SURF2 comme cible thérapeutique
Nous analyserons les effets de la surexpression de SURF2 dans différents modèles cellulaires et animaux de ribosomopathies afin d'évaluer son potentiel thérapeutique.
En parallèle, nous chercherons à caractériser les déterminants structuraux et biochimiques de cette régulation grâce à des approches de cryo-microscopie électronique, domaine dans lequel l'équipe possède une expertise reconnue.
L'étude du contrôle de la réponse au stress nucléolaire, revêt une importance particulière que ce soit pour l'innovation thérapeutique dans le traitement de cancer ou l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter les ribosomopathies, un groupe de maladies rares.

Titulaire d'un master 2, personne possédant les techniques de biologie moléculaire (northern-blot, western-blot), de culture cellulaire (cellules humaines, facs, test d'apoptose) et de biochimie (purification de protéines, test d'affinité). Une expérience en génétique de la levure serait un plus.