Thèse Rôle de Bcl6 dans l'Épuisement des Lymphocytes t et Impact sur la Réponse aux Immunothérapies Anticancéreuses H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse Direction de la thèse : Ludovic MARTINET ORCID 0000000208677724 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59 L'épuisement des lymphocytes T constitue un mécanisme majeur d'échappement tumoral et de résistance aux immunothérapies. Dans un contexte de stimulation antigénique chronique, les lymphocytes T CD8 et CD4 acquièrent progressivement un état dysfonctionnel caractérisé par l'expression de molécules inhibitrices telles que PD-1, TIM-3 ou LAG-3, une diminution des capacités effectrices et une altération de leur persistance. Bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire aient transformé la prise en charge de nombreux cancers, seule une fraction des patients présente une réponse clinique durable, soulignant la nécessité de mieux comprendre les mécanismes moléculaires contrôlant l'épuisement lymphocytaire.

Le projet vise à étudier le rôle du facteur de transcription BCL6 dans la régulation de l'épuisement des lymphocytes T au cours des réponses immunitaires antitumorales. Si BCL6 est bien connu pour son implication dans la biologie des lymphocytes B et des lymphocytes T folliculaires helpers, son rôle dans les lymphocytes T CD8 et dans l'immunité antitumorale reste encore peu caractérisé.

Nos données préliminaires obtenues dans des modèles murins génétiquement modifiés montrent que la perte de BCL6 dans les lymphocytes T limite l'apparition de populations T CD8 et CD4 épuisées, associée à une réduction significative de la charge tumorale dans différents modèles de cancers solides et d'hémopathies malignes.

Le projet reposera sur l'utilisation de modèles murins de mélanome, cancer colorectal et myélome multiple, combinés à des approches de cytométrie spectrale, séquençage ARN en cellule unique, analyses fonctionnelles in vitro et modèles d'immunothérapie. L'objectif sera d'identifier les mécanismes moléculaires régulés par BCL6, de déterminer son impact sur les fonctions effectrices et la persistance des lymphocytes T, et d'évaluer si son inhibition peut améliorer l'efficacité des immunothérapies, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et les anticorps bispécifiques.

Ce travail pourrait permettre d'identifier BCL6 comme une nouvelle cible thérapeutique pour limiter l'épuisement lymphocytaire et améliorer les réponses immunitaires antitumorales. L'épuisement des lymphocytes T représente un obstacle majeur à l'efficacité des immunothérapies anticancéreuses. Cet état de différenciation, induit par une stimulation antigénique chronique, conduit à une diminution des capacités effectrices des lymphocytes T et favorise la progression tumorale. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire permettent de restaurer partiellement l'activité des lymphocytes T, mais leur efficacité reste limitée à une fraction des patients.

BCL6 est un facteur de transcription connu pour son rôle central dans les lymphocytes B et les lymphocytes T folliculaires helpers. Plusieurs travaux récents suggèrent également une implication de BCL6 dans la régulation de l'épuisement lymphocytaire. Nos données préliminaires montrent que la perte de BCL6 dans les lymphocytes T réduit l'apparition de populations T CD8 épuisées exprimant PD-1, TOX et TIM-3, ainsi que de populations CD4 au profil dysfonctionnel, tout en améliorant le contrôle tumoral.

Ces résultats suggèrent que BCL6 pourrait représenter un nouveau régulateur clé de l'épuisement lymphocytaire et une cible thérapeutique prometteuse en cancérologie. Déterminer le rôle de BCL6 dans l'épuisement des lymphocytes T CD8 et CD4 au cours des réponses antitumorales.
Identifier les voies moléculaires et transcriptionnelles contrôlées par BCL6 dans les lymphocytes T.
Étudier l'impact de la perte ou de l'inhibition de BCL6 sur les fonctions effectrices, la prolifération et la persistance des lymphocytes T.
Évaluer l'influence de BCL6 sur la réponse aux immunothérapies, notamment les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire et les anticorps bispécifiques. Le projet reposera sur l'utilisation de modèles murins génétiquement modifiés invalidés pour BCL6 dans les lymphocytes T, associés à différents modèles tumoraux murins de myélome multiple, mélanome et cancer colorectal.

Les populations immunitaires seront caractérisées par cytométrie en flux spectrale multiparamétrique et par séquençage ARN en cellule unique couplé à l'analyse du répertoire TCR. Des expériences fonctionnelles in vitro permettront d'évaluer les capacités de prolifération, de cytotoxicité et de production de cytokines des lymphocytes T exprimant ou non BCL6.

L'impact de BCL6 sera également étudié dans des modèles thérapeutiques utilisant des anticorps anti-PD-1, anti-CTLA-4 et des anticorps bispécifiques ciblant BCMA et CD3. Enfin, des approches pharmacologiques utilisant des inhibiteurs ou dégradeurs de BCL6 seront évaluées dans des modèles précliniques.

Le candidat devra présenter un fort intérêt pour l'immunologie tumorale, la biologie des lymphocytes T et les immunothérapies anticancéreuses. Une formation en immunologie, biologie cellulaire, cancérologie ou biologie moléculaire sera particulièrement appréciée.

Le projet nécessite :

une bonne capacité d'analyse scientifique et de raisonnement expérimental ;
un intérêt pour la recherche translationnelle et les approches multi-technologiques ;
une aptitude au travail en équipe dans un environnement multidisciplinaire ;
une capacité d'autonomie, d'organisation et de communication scientifique.

Des connaissances ou une première expérience dans un ou plusieurs des domaines suivants constitueront un atout :

cytométrie en flux ;
culture cellulaire ;
expérimentation animale ;
immunologie des lymphocytes T ;
analyses bio-informatiques ou données de séquençage ;
biologie moléculaire.

La maîtrise de l'anglais scientifique écrit et oral est nécessaire pour la lecture d'articles, la présentation des résultats et la rédaction de publications scientifiques.