Thèse Conception et Synthèse d'Inhibiteurs Sélectifs de la Méthylation de l'Adn H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques Balard Laboratoire de recherche : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron Direction de la thèse : Marie LOPEZ ORCID 0000000174794657 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-31T23:59:59 La méthylation de l'ADN est une modification épigénétique et en tant que telle régule l'expression des gènes. L'inhibition de la méthylation de l'ADN constitue une approche prometteuse dans le traitement de plusieurs pathologies, telle que le cancer. S'appuyant sur les résultats préliminaires de notre groupe, ce projet concerne la conception rationnelle, la synthèse et l'évaluation biologique d'une nouvelle série d'inhibiteurs de la méthylation de l'ADN présentant des propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques optimisées pour le traitement du cancer. Afin d'améliorer encore leur impact thérapeutique, ces molécules seront conjuguées à des protéines de liaison à l'ADN grâce à des technologies de pointe (e.g. dCas9, zinc fingers, HaloTag), fournissant ainsi des composés innovants pour le ciblage de la méthylation de l'ADN de gènes cancéreux sélectionnés.
Ce projet sera mené à l'Institut des Biomolécules Max Mousseron (IBMM, UMR 5247), situé au sein du nouveau Pôle Chimie Balard Recherche sur le campus du CNRS à Montpellier. En tant que laboratoire interdisciplinaire à l'interface entre la chimie et la biologie, l'IBMM offre un environnement hautement collaboratif avec un accès à des laboratoires de chimie de synthèse, de biochimie et de culture cellulaire, ainsi qu'aux plateformes PAC et IRM pour l'analyse chimique et biologique.
Nous recherchons des candidats fortement motivés pour s'engager dans ce projet de recherche multidisciplinaire. Le candidat retenu devra être titulaire d'un master en chimie ou en chimie médicinale. Il devra posséder de solides compétences pratiques en synthèse en multi-étapes ainsi que dans leur purification et leur caractérisation (CCM, RMN, CL-SM). Des connaissances et un intérêt marqué pour la biochimie et la biologie cellulaire sont fortement appréciés. Le/la candidat/e doit faire preuve d'un esprit d'initiative et d'autonomie et de capacités à résoudre des problèmes en lien avec les autres membres de l'équipe. La maîtrise de l'anglais et/ou du français est requise. The epigenetic modifications are reversible and inheritable modifications that control gene expression without modification of the DNA sequence. They include DNA methylation, catalysed by DNMTs. In cancers these modifications were shown to be deregulated which lead to the silencing of the tumour suppressor genes and to tumour formation and proliferation. To date, only two DNMT inhibitors, both nucleoside analogues (Vidaza®, DacogenTM), are approved for the treatment of certain type of leukaemia. However, these inhibitors lack of efficiency and stability and selectivity leadin to severe deleterious side effects. Despite numerous researches by several groups, no gene-selective DNMT inhibitor has yet been reported.
Based on our recent identification of potent non-nucleoside DNMTi, we proposed design and synthesis optimised DNMT inhibitors with compatible phamacological properties to be used as drug candidates further design and synthesis gene-selective DNA methylation inhibitors using gene-selective affinity proteins - Design and synthesis of DNA methylation inhibitors, based on enzyme crystal structures and compounds developed in our laboratory
- Compound characterization (NMR, LCMS, HPLC,...)
- Biological evaluation in vitro, in cells to identify an improved potency and/or selectivity of gene-selective inhibitors compared to original compounds

Le/la candidat/e, chimiste de formation, devra avoir d'excellentes compétences techniques en synthèse organique multi-étapes et caractérisation de composés organique (RMN, IR, HPLC, LC-MS), ainsi que de bonnes connaissances, et idéalement une expérience, en biochimie/biologie du vivant. Il devra avoir des connaissances scientifiques en chimie thérapeutique, idéalement en épigénétique.
Par ailleurs, il/elle devra être curieux/se, très motivé/e, ouvert/e d'esprit pour pouvoir appréhender de nouveaux concepts et défis et mener à bien ce projet inter disciplinaire. Il devra savoir travailler de manière indépendante mais également en collaboration et être force de proposition pour son projet.
De bonnes compétences en anglais sont requises, le français est souhaitable mais pas indispensable.