Thèse Prise en Charge du Cancer du Sein Métastatique RH+ Her2- en France Etude en Vie Réelle des Stratégies Thérapeutiques par Inhibiteurs de Cdk4 - 6 H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé publique École doctorale : Santé Publique Laboratoire de recherche : EPI-PHARE Direction de la thèse : Mahmoud ZUREIK Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-30T23:59:59 Le cancer du sein RH+ HER2- représente le sous-type le plus fréquent de cancer du sein métastatique. L'introduction des inhibiteurs de CDK4/6 ( palbociclib, ribociclib, abemaciclib ) en association avec l'hormonothérapie a modifié sa prise en charge thérapeutique. Bien que plusieurs essais cliniques de phase III aient montré un gain majeur en survie sans progression, des interrogations persistent concernant le choix optimal entre les différentes molécules, leurs associations avec l'hormonothérapie, leur positionnement au cours de la prise en charge thérapeutique et leur utilisation en situation d'hormonorésistance.
Cette thèse aura pour objectif principal d'évaluer la prise en charge du cancer du sein RH+ HER2- métastatique en France. Les travaux seront réalisés à partir des données de la cohorte nationale des médicaments en accès précoce et des médicaments onéreux (AP-MO), développée par notre équipe, EPI-PHARE, à partir des données du Système National des Données de Santé (SNDS).
Les travaux porteront sur l'utilisation des inhibiteurs de CDK4/6, leurs modalités de prescription, leur efficacité et leurs toxicités potentielles. Ils comprendront également une comparaison des différentes stratégies thérapeutiques. Cette thèse répond à un besoin majeur d'évaluation des nouveaux médicaments en oncologie à partir des données de vie réelle afin d'aider à améliorer la prise en charge clinique.
Le cancer du sein RH+ HER2- est le sous-type le plus fréquent de cancer du sein chez la femme et représente environ 65 à 70% des cancers du sein métastatiques (Grinda et al., ESMO Open 2021; Howlader et al., JNCI 2014).
Au cours des dernières décennies, le traitement du cancer de sein RH+ HER2- métastatique a été transformé par l'introduction des inhibiteurs de CDK4/6 ( palbociclib, ribociclib, abemaciclib ) en association hormonothérapie (IA ou fulvestrant). Désormais, devenue le standard en première ligne dans la prise en charge thérapeutique (Cardoso et al. 2020). Les essais internationaux de phase III PALOMA-2 (Finn et al. NEJM, 2016), MONALEESA-2 (Hortobagyi et al. NEJM, 2016) et MONARCH-3 (Goetz et al. JCO, 2017) ont montré un gain majeur en survie sans progression.
En l'absence d'essais cliniques comparant directement les trois molécules entre elles, ceci repose sur des méta analyses suggérant ainsi une supériorité en survie globale pour le ribociclib tandis que les profils de toxicité différeraient entre les molécules (Han et al.Curr Probl Cancer, 2020).
Les trois molécules d'inhibiteurs de CDK4/6 ont obtenu une autorisation de mise sur le marché entre 2016 et 2018 et sont largement utilisées en France. Cependant le choix de la molécule, le positionnement optimal dans les lignes thérapeutiques (1ère ligne systématique, stratégie de rechallenge) restent encore insuffisamment documentés en vie réelle.
L'association avec l'hormonothérapie soulève également des questions en pratique clinique, notamment concernant la meilleure hormonothérapie partenaire avec les inhibiteurs de CDK4/6. L'essai PARSIFAL a comparé les deux associations palbiciclib plus fluvestrant versus palbiciclib plus létrozole et n'a pas montré de différence entre les deux combinaisons ( Llombart-Cussac et al. Jama Oncol. 2021). Mais cette question reste encore insuffisamment étudiée, en particulier en conditions de vie réelle.
Par ailleurs, la problématique de l'hormonorésistance chez les patientes RH+HER2- métastatiques constitue un enjeu clinique majeur. Dans ce contexte, l'essai de phase III INAVO 120 a évalué l'ajout d'un inhibiteur de PI3K, l'inavolisib, à l'association palbociclib plus fulvestrant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein RH+ HER2- métastatique présentant une mutation du gène PIK3CA. Les résultats ont montré une amélioration de survie (Turner et al. ASCO 2025).
Dans ce contexte, en France, une autorisation d'accès précoce a été octroyée à l'Inavolisib en association avec le palbociclib et le fulvestrant pour le traitement des patients adultes atteints de cancer RH+ HER2- avancé ou métastatique porteurs de la mutation du gène PIK3CA en situation de rechute après hormonothérapie en adjuvante.
Dans ce contexte global, le travail de thèse a pour objectif d'évaluer la prise en charge du cancer du sein RH+ HER2- métastatique en France selon les axes de recherches ci-dessous :
1 Décrire les caractéristiques des patients traités par inhibiteurs de CDK4/6 en France, ainsi que l'évolution temporelle et les variations régionales de leur utilisation.
2 Evaluer la survie et les toxicités potentielles chez les patientes traitées par inhibiteurs de CDK4/6 .
3 Comparer les trois inhibiteurs de CDK4/6 (abemaciclib, palbociclib, et ribociclib) en terme d'efficacité et de potentielles toxicités.
4 Analyser les différentes associations thérapeutiques en vie réelle selon le type d'hormonothérapie utilisée.
5 Evaluer l'utilisation en vie réelle de l'inavolisib dans le cadre de son accès précoce chez les patients en situation d'hormonorésistance.
Base de données
Les travaux de cette thèse seront basés sur les données de la base des médicaments en accès précoce et médicaments onéreux (APMO) constituée par Epi-Phare. Cette base inclut l'ensemble des utilisateurs de molécules bénéficiant d'un accès précoce, elle a été créée à partir des données du SNDS (Système National des Données de Santé) qui couvrent l'essentiel des assurés sociaux en France soit environ 67 millions de personnes, i.e. 99 % de la population.
Afin d'identifier les molécules en accès précoce ou en SUS, un référentiel interne a été mis en place à partir des fichiers de l'ATIH (Agence technique de l'information sur l'hospitalisation) et du ministère. Ces fichiers fournissent des informations sur les molécules identifiées par code UCD (unité commune de dispensation) ainsi que par un code d'indication (code LES). Les informations recueillies à partir des données de l'ATIH sont essentiellement les dates de début et de fin de l'accès précoce ainsi que l'indication en clair (définition du code LES). Le fichier du ministère apporte des éléments complémentaires, notamment le nom du médicament à partir de la base des AMMs de l'ANSM, et les dates de ces autorisations qui permettent de définir si la molécule, pour une indication donnée, est en accès précoce, pré- ou post-AMM. Ce référentiel interne à Epi-Phare englobe donc les informations détaillées du médicament (UCD, libellé), des indications (code LES, libellé indication, date de début et de fin de l'accès précoce) mais aussi une variable composite créée (UCD/LES) permettant de caractériser toute prescription de médicament du Programme de Médicalisation des Systèmes d'Information (PMSI). Des données complémentaires ont été aussi créées comme les aires thérapeutiques de chaque molécule par indication.
Les utilisateurs de ces médicaments en accès précoce et des médicaments en SUS ont été identifiés dans les différentes bases du PMSI MCO (Médecine, Chirurgie et Obstétrie), SSR (Soins de Suite et de réadaptation) et HAD (Hospitalisations A Domicile). Etant donné le caractère complexe de ces données (présence dans différentes tables, croisement avec les données en liste SUS, etc...), un travail important de gestion de données et de traitement des doublons a été effectué. Il reste à compléter les codes LES vides ou mal renseignés pour ainsi définir les indications et les aires thérapeutiques encore manquantes.
La base des médicaments en accès précoce et en SUS d'Epi-Phare contient alors les données individuelles des patients exposés à ces nouvelles molécules en plus des données du PMSI, notamment les maladies identifiées selon la CIM-10, les actes médicaux codés selon la classification commune des actes médicaux (CCAM), les informations médicales associées à un séjour hospitalier (diagnostics d'hospitalisation, actes médicaux, médicaments en sus du GHS administrés en milieu hospitalier). Les diagnostics d'hospitalisation sont codés par un diagnostic principal (DP) qui peut être associé à un diagnostic relié (DR) et des diagnostics associés (DAS). Ces données sont chainées à toutes les bases du SNDS, notamment aux Causes Médicales de Décès et au DCIR qui contient des données relatives aux remboursements réalisés dans le secteur ambulatoire, des informations démographiques sur les bénéficiaires, relatives à la délivrance des médicaments remboursés, aux consultations médicales et paramédicales réalisées en ville et aux ALD (Affection de Longue Durée).
La base de données mise en place est évolutive et mise à jour chaque mois de l'année afin d'intégrer les nouvelles molécules en accès précoce et leurs utilisateurs.
Etudes
Etude 1 : Utilisation des inhibiteurs de CDK4/6 en France
- Estimation du nombre de patients traités par inhibiteurs de CDK4/6 en France, globalement et par régions.
- Description des caractéristiques des patients utilisateurs ainsi que l'évolution dans le temps globalement et par type de molécule.
- Description des associations thérapeutiques utilisées en vie réelle.
Etude 2 : Comparaison des stratégies thérapeutiques par inhibiteurs de CDK4/6 en vie réelle
- Emulation d'un essai clinique comparant l'efficacité et la toxicité des trois molécules (abemaciclib, palbociclib, et ribociclib).
- Comparaison des différentes combinaisons thérapeutiques selon le type d'inhibiteurs de CDK4/6 et le partenaire d'hormonothérapie.
- Evaluation du positionnement optimal des inhibiteurs de CDK4/6 dans les lignes thérapeutiques (utilisation en 1ère ligne systématique, stratégie de report en 2ème ligne ou de rechallenge)
Etude 3 : Utilisation en vie réelle de l'inavolisib dans le cadre de son accès précoce
- Estimation du nombre de patients traités par inavolisib en France, globalement et par régions.
- Description des caractéristiques des patients utilisateurs ainsi que l'évolution dans le temps.
- Evaluation de la survie globale des patients traités par inavolisib en vie réelle

- Épidémiologiste ou biostatisticien
- M2 en épidémiologie ou biostatistique
- Compétences en analyse de données
- Programmation en SAS ou R
- Travail en équipe