Thèse Caractérisation et Atténuation des Dynamiques Corticales de Type Sommeil pour Faciliter la Récupération Post-Avc H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Grenoble Alpes École doctorale : ISCE - Ingénierie pour la Santé la Cognition et l'Environnement Laboratoire de recherche : Laboratoire de Psychologie et Neuro Cognition Direction de la thèse : Sylvain HARQUEL ORCID 0000000187562230 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-06-24T23:59:59 L'accident vasculaire cérébral (AVC) est la principale cause de handicap chez l'adulte[1]. La majorité des survivants à un AVC souffre de déficit moteur et présente des déficits cognitifs persistants[2]. Une meilleure compréhension des mécanismes neurophysiologiques associés est cruciale pour développer de nouvelles thérapies. Il a été montré que les dynamiques cérébrales du cortex moteur ipsilésionnel étaient sévèrement perturbées chez les patients AVC en phase aiguë[3], [4]. Le ralentissement et la simplification de l'activité cérébrale observés sont semblables aux dynamiques corticales de type sommeil (SLCD pour Sleep-Like Cortical Dynamics) se produisant lors du sommeil profond[5]. De plus, la réduction des SLCD est bénéfique pour la récupération motrice au stade subaigu[4], [6], [7]. Bien qu'un phénomène de propagation soit attendu, l'étendue spatiale et la topographie des SLCD, et leur relation avec les déficits, n'ont jamais été étudiées. Une stratégie prometteuse pour promouvoir la récupération post-AVC consisterait en l'atténuation des SLCD à l'aide de techniques de neuromodulation comme la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (rTMS). L'effet des interventions actuelles est cependant limité par l'utilisation de faibles doses et d'approches non personnalisées[8].

Cette thèse s'inscrit dans le cadre du projet SLEEPY-STROKE, qui a un double objectif : mieux caractériser les SLCDs et les atténuer par une stimulation cérébrale non invasive optimisée afin de favoriser la récupération post-AVC. Pour cela, le projet s'appuiera sur des approches multimodales en neuroimagerie et en stimulation cérébrale non invasive au sein de trois Work Packages (WP) complémentaires. Le WP1 vise à mieux caractériser les SLCDs en explorant leur propagation spatiale intra-individuelle à travers le cortex dans les régions non motrices au cours du temps, en utilisant la Stimulation Magnétique Transcrânienne robotisée couplée à l'électroencéphalographie (TMS-EEG)[9], [10]. Nous émettons l'hypothèse que la propagation des SLCDs dans des hubs corticaux clés associés aux fonctions cognitives est corrélée à des déficits spécifiques dans ces domaines, avec une réduction progressive durant la récupération. Le WP2 se concentre sur le domaine moteur et comprend une cartographie spatiale fine de la présence des SLCDs sur le réseau moteur ainsi que le développement d'un traitement innovant. Nous supposons que l'étendue spatiale des SLCDs dans le réseau moteur constitue un marqueur des déficits moteurs, en particulier des troubles de la motricité fine (WP2.1), et que leur atténuation grâce à un protocole de neuromodulation accéléré et personnalisé, ciblant l'aire la plus impactée, est une approche prometteuse pour améliorer la récupération motrice en phase subaiguë précoce (WP2.2). Le WP3 explore enfin les origines neurochimiques et structurales des SLCDs motrices, à l'aide de la spectroscopie par résonance magnétique et de l'imagerie par résonance magnétique de diffusion réalisées dans les WPs 1 et 2. Nous faisons l'hypothèse que la présence et l'atténuation progressive des SLCDs soient soutenues par des modifications de la balance excitation / inhibition et de la connectomique spécifique à chaque patient.

La thèse portera sur les WP1&2 concernant la topographie des SLCDs par TMS-EEG et leur atténuation par neuromodulation. L'étudiant.e sera formé.e à toutes les étapes propres à ce type de recherche en neurosciences cliniques, de la mise en place des protocoles jusqu'à la valorisation des données. Ainsi, il ou elle aura pour mission la supervision de ces 2 WPs, sous l'accompagnement de l'investigateur principal et des médecins du service de l'unité neurovasculaire du CHUGA. Selon l'avancée du projet et la capacité de travail de l'étudiant.e, une participation au WP3 est également envisagée. Malgré le recours à la thrombolyse intraveineuse et à la thrombectomie endovasculaire, deux traitements efficaces pour réduire sa mortalité, l'AVC reste la principale cause d'invalidité dans la population adulte [1]. Les statistiques indiquent que 55 % à 75 % des survivants d'un AVC souffrent de troubles moteurs des membres supérieurs et que l'on observe une récupération motrice complète chez moins de 15 % des patients. De plus, bien que les déficits moteurs soient les plus largement étudiés, les patients présentent également des déficits cognitifs persistants [2], une proportion significative d'entre eux souffrant de troubles dans plusieurs domaines. Ces troubles comportementaux persistants ont un impact significatif sur la récupération motrice, la réintégration des patients dans la société, ainsi que sur leur vie quotidienne et les systèmes de santé et socio-économiques dans lesquels ils s'inscrivent. Par conséquent, il est urgent de développer des stratégies de neuro-réhabilitation efficaces capables d'améliorer les taux de récupération et d'alléger le fardeau auquel sont confrontés les survivants d'un AVC. Le développement de stratégies de neuro-réhabilitation efficaces repose sur une compréhension approfondie des mécanismes neurophysiologiques sous-tendant les troubles moteurs et cognitifs ainsi que leur récupération.

L'une des avancées les plus significatives dans l'étude des conséquences neurophysiologiques des lésions cérébrales induites par un AVC est l'observation de l'émergence d'ondes lentes dans l'activité rythmique cérébrale pathologique [5]. Les ondes lentes se caractérisent par des oscillations de forte amplitude dans la bande (0,5 - 4 Hz) sur l'électroencéphalogramme (EEG). Les ondes delta constituent un rythme cérébral physiologique fondamental observé chez toutes les espèces pendant le sommeil profond, l'anesthésie, le coma et diverses affections neurologiques. On considère aujourd'hui que les ondes lentes de l'EEG reflètent l'alternance entre des états dépolarisés, de type veille, caractérisés par une activité tonique (états « Up » ou périodes « ON »), et des états hyperpolarisés, silencieux (états « Down » ou périodes « OFF »). Ces interruptions synchrones au sein de vastes populations de neurones corticaux génèrent des fluctuations EEG de forte amplitude dans la bande . Cette alternance entre périodes ON et OFF, connue sous le nom de « bistabilité corticale », perturbe considérablement les interactions réseau dans les circuits cérébraux[5]. Étant donné que la bistabilité corticale après une lésion cérébrale reflète celle induite par le sommeil, avec des effets similaires sur les interactions des réseaux, on parle de « dynamiques corticales de type sommeil » (SLCD pour Sleep-Like Cortical Dynamics en Anglais) lorsqu'elle se produit de manière anormale pendant l'éveil [5]. Bien que des niveaux élevés de SLCD soient détectables sur un EEG spontané, ce phénomène peut être masqué par l'activité de fond et est plus facilement discernable à l'aide de techniques de perturbation. À cette fin, il est possible de tirer parti d'une technique de neuroimagerie émergente qui combine la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) comme outil de perturbation et l'EEG de scalp comme enregistrement simultané de la réponse du cerveau à la perturbation [9,10].

La TMS-EEG mesure la dynamique cérébrale résultante de la cascade d'activations évoquée par la stimulation des populations neuronales, permettant ainsi d'étudier les caractéristiques des circuits cérébraux ciblés à l'échelle mésoscopique. Au cours de la dernière décennie, la TMS-EEG a permis de mieux comprendre la physiopathologie et les facteurs prédictifs de la réponse au traitement dans de nombreuses affections psychiatriques et neurologiques [9,10]. Une série d'études récentes, dont les nôtres, a observé la présence de SLCD évoqués par la TMS dans le cortex moteur ipsilatéral de patients victimes d'un AVC [3,4,6,7]. Lorsqu'ils sont évoqués de manière exogène par la TMS, les SLCD se caractérisent par une simplification spatio-temporelle et un ralentissement de l'activité neuronale évoquée par rapport aux sujets sains et au cortex moteur controlatéral. Si la valeur pronostique de la présence de SLCD dans l'AVC aigu reste controversée et peut dépendre de la gravité de l'atteinte initiale, des données convergentes indiquent que l'atténuation des SLCD est bénéfique pour la récupération motrice, coïncidant avec une phase de désinhibition vers le stade subaigu précoce [6,7].

Malgré un intérêt croissant, les recherches sur les SLCD dans le cadre de l'AVC se sont largement focalisées sur le cortex moteur primaire. Ainsi, on en sait encore peu sur les effets de propagation spatiale à moyenne et longue distance vers d'autres zones corticales connectées prévus par le modèle théorique : sur la relation entre cette propagation avec les déficits moteurs et cognitifs, sur la relation entre l'évolution longitudinale de cette propagation et la récupération motrice et cognitive, ainsi que sur les origines neurochimiques et structurelles des SLCD post-AVC.
Le projet se structure autour de trois objectifs principaux. Premièrement, il vise à caractériser finement la propagation spatiale des SLCDs au-delà du cortex moteur lésé, notamment dans les réseaux fronto-pariétaux impliqués dans les fonctions cognitives. Cette approche permettra de mieux comprendre les interactions entre déficits moteurs et cognitifs, encore insuffisamment intégrées dans les modèles actuels de récupération post-AVC. Deuxièmement, il propose de développer des stratégies de neuromodulation non invasive visant à atténuer ces dynamiques pathologiques. L'utilisation de protocoles innovants de rTMS accélérés et personnalisés à partir de la cartographie individuelle des altérations corticales, permettra de tester l'hypothèse selon laquelle la réduction des SLCDs favorise une phase de désinhibition fonctionnelle propice à la plasticité cérébrale et à la récupération. Troisièmement, le projet ambitionne d'identifier les bases neurobiologiques de ces dynamiques en combinant neurophysiologie, imagerie structurelle et spectroscopie. L'exploration du rôle de l'équilibre excitation/inhibition et des altérations de connectivité structurale permettra de proposer un modèle intégré reliant les mécanismes cellulaires, les dynamiques de réseau et les trajectoires de récupération. À plus long terme, ces travaux visent à faire émerger une médecine de réhabilitation personnalisée, fondée sur des biomarqueurs neurophysiologiques permettant d'adapter les interventions thérapeutiques aux profils individuels des patients. Le WP1 & 2 portera sur une cohorte de N = 45 patients AVC (30 pour le WP1, 15 pour le WP2) admis à l'unité neuro-vasculaire (UNV) du CHUGA, ainsi qu'une cohorte de 15 sujets sains contrôles. Les SLCDs seront cartographiées par TMS-EEG de façon longitudinale au stade aigu (10 jours après l'AVC) et subaigu tardif (3 mois après l'AVC). Les patients passeront de plus une batterie d'évaluation clinique et comportementale, incluant les dimensions motrice et cognitive, avec un focus particulier sur l'attention et les fonctions exécutives. Le WP 2.2 testera la sécurité et la tolérance d'un traitement par stimulation cérébrale non-invasive (rTMS) personnalisée et accélérée visant à réduire les SLCD pour favoriser la récupération motrice, dans le cadre d'un essai clinique de phase IIa en ouvert.

Le ou la candidat·e devra être titulaire d'un master en psychologie, neurosciences, sciences cognitives ou dans un domaine connexe, ou être titulaire d'un diplôme d'ingénieur en ingénierie biomédicale, traitement du signal ou dans un domaine connexe. Il ou elle devra présenter un fort intérêt pour le projet, pour la récupération post-AVC, et plus globalement pour le développement des neurotechnologies pour la meilleure compréhension et le meilleur traitement des pathologies neurologiques et psychiatriques.

Des compétences en neuroimagerie (EEG, IRMf) et en neurostimulation non-invasive (TMS, tDCS) seront fortement appréciés, tant au niveau de l'acquisition, de l'analyse et / ou de l'interprétation de ces données. Des connaissances préalables relative au couplage TMS-EEG seront un vrais plus.
Le ou la candidat.e devra présenter une expérience préalable auprès de patients AVC (ou de patients admis en neurologie ou psychiatrie), acquise dans un contexte clinique ou de recherche.

Le ou la candidat·e devra faire preuve de rigueur scientifique et d'un esprit critique. Le projet se partagera entre travail de groupe, où de bonnes compétences de savoir-être sont attendues, et travail indépendant, où une bonne autonomie sera requise. Une bonne connaissance des principes éthiques encadrant la recherche impliquant des participants humains (recherche encadrée par un CPP), ainsi que des règles d'intégrité scientifique, sera également requise.