Thèse Mécanismes de Régulation de la Surveillance Immunitaire des Lymphocytes t dans le Système Nerveux Central H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : INFINITY - Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires Direction de la thèse : Renaud LESOURNE ORCID 0000000338167087 Début de la thèse : 2026-09-01 Date limite de candidature : 2026-07-31T23:59:59 Le système nerveux central (SNC) a longtemps été considéré comme un site « immunoprivilégié », au sein duquel l'activité immunitaire est strictement contrôlée. Cependant, un nombre croissant de données indique que des mécanismes actifs et dynamiques régulent en permanence l'infiltration et la fonction des cellules immunitaires dans le cerveau. En particulier, l'activité des lymphocytes T est finement modulée par des voies de régulation qui contrôlent leur activation, leur différenciation et leur adaptation tissulaire. Si ces mécanismes sont bien caractérisés dans des contextes inflammatoires périphériques tels que le cancer ou les infections, leur rôle dans les tissus sains, et plus particulièrement dans le système nerveux central, demeure encore mal compris. Sur la base de données préliminaires récentes obtenues au sein de notre équipe, nous formulons l'hypothèse que la régulation de la signalisation du récepteur des lymphocytes T (TCR) orchestre à la fois l'entrée des lymphocytes T dans le système nerveux central et leur programmation fonctionnelle, constituant ainsi un déterminant majeur du paysage immunitaire du SNC à l'état basal. Ce projet de doctorat vise à décrypter les mécanismes moléculaires et cellulaires qui contrôlent ces processus dans le système nerveux central, et à déterminer comment leur dérégulation affecte l'homéostasie immunitaire, la susceptibilité aux maladies neuro-inflammatoires ainsi que les fonctions cognitives. Le vieillissement est associé à un déclin progressif des fonctions cognitives ainsi qu'à une susceptibilité accrue aux maladies neurodégénératives. Des études récentes ont montré que les lymphocytes T CD8+ s'accumulent dans le cerveau au cours du vieillissement et contribuent à une neuroinflammation chronique, à des lésions de la substance blanche et à des dysfonctionnements neuronaux. Parmi ces populations, les lymphocytes T CD8+ CXCR6+ apparaissent comme des acteurs potentiels de la neuropathologie liée à l'âge. Cependant, les mécanismes qui contrôlent la persistance et l'activité inflammatoire de ces cellules au sein du système nerveux central demeurent encore mal compris. Nos résultats préliminaires non publiés soutiennent l'hypothèse selon laquelle les récepteurs co-modulateurs des lymphocytes T préservent l'intégrité cérébrale et la résilience cognitive au cours du vieillissement en limitant les réponses pathogènes des lymphocytes T CXCR6+. Dans ce projet, nous combinerons des modèles génétiques, des analyses comportementales longitudinales, de l'imagerie à haute résolution, de la cytométrie en flux ainsi que des approches de séquençage unicellulaire de l'ARN et du répertoire TCR afin de déterminer comment ces mécanismes régulateurs remodelent le paysage neuro-immunitaire du cerveau vieillissant.
En identifiant les récepteurs co-modulateurs des lymphocytes T comme des régulateurs clés des lymphocytes T CXCR6+ infiltrant le cerveau, ce travail vise à ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ralentir le vieillissement cérébral et limiter la progression des maladies neurodégénératives.

Aging is associated with progressive cognitive decline and increased susceptibility to neurodegenerative disorders. Recent studies demonstrate that CD8+ T cells accumulate in the aging brain and contribute to chronic neuroinflammation, white matter damage, and neuronal dysfunction. Among these populations, CXCR6+ CD8+ T cells have emerged as potential drivers of age-associated neuropathology. However, the mechanisms controlling the persistence and inflammatory activity of these cells within the central nervous system remain poorly understood. Our unpublished findings support the hypothesis that T-cell co-modulatory receptors preserve brain integrity and cognitive resilience during aging by restraining pathogenic CXCR6+ T-cell responses. Here, we will combine genetic models with longitudinal behavioral analyses, high-resolution imaging, flow cytometry, and single-cell RNA/TCR sequencing to determine those regulatory mechanisms reshape the neuroimmune landscape of the aging brain. By uncovering T-cell co-modulatory receptors as critical regulators of brain-infiltrating CXCR6+ T cells, this work aims to identify novel therapeutic strategies to slow brain aging and limit neurodegenerative disease progression. Le projet combinera des approches de pointe en immunologie et en biologie des systèmes, notamment la cytométrie en flux spectrale, les analyses omiques (scRNA-seq, protéomique) ainsi que des tests comportementaux réalisés sur des modèles murins. Cette thèse s'inscrit à l'interface entre l'immunologie, les neurosciences et la biologie des systèmes, au sein d'un environnement de recherche hautement interdisciplinaire.

The project will combine cutting-edge approaches in immunology and systems biology, including spectral flow cytometry, omics analyses (scRNA-seq, proteomics), and behavioral testing in murine models. This PhD is positioned at the interface between immunology, neuroscience, and systems biology, within a highly interdisciplinary research environment.

Nous recherchons un(e) étudiant(e) très motivé(e), titulaire d'un Master en immunologie ou Neurobiologie, disposant d'une expérience en cytométrie et dans l'utilisation de modèles animaux. Une bonne maîtrise de l'anglais constituera un atout compte tenu de la dimension internationale du projet.