Thèse Développement de Car-Nk And-Not pour un Ciblage Sélectif de la Leucémie Aiguë Myéloïde de la Conception Rationnelle à l'Optimisation Fonctionnelle H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Christelle RETIERE-NICOLAU ORCID 0000-0001-5943-6990 Date limite de candidature : 2026-07-31T00:00:00 La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité « on-target, off-tumor ». En effet, les principaux antigènes candidats, tels que CD33, CLL-1 ou encore CD123, sont également exprimés sur les cellules myéloïdes normales, entraînant une myélotoxicité sévère. Pour surmonter cette limitation, nous avons développé une plateforme de cellules CAR-NK à double récepteur selon une logique combinatoire « AND-NOT ». Cette architecture permet un ciblage sélectif des cellules leucémiques tout en épargnant les progéniteurs myéloïdes sains. Ce projet vise à apporter la preuve de concept du premier CAR-NK validé in vitro , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. , ainsi qu'à développer d'autres combinaisons de CAR NK AND-NOT, afin d'optimiser leur efficacité et leur applicabilité à un large panel de patients. Ce projet a obtenu un financement de maturation auprès de Next (Nantes Université) et sera développé en partenariat entre l'INSERM et l'Etablissement Français du Sang (EFS). Les recherches reposent sur des approches de biologie cellulaire (culture cellules humaines, cytométrie en flux 16 couleurs sur Symphony A1, test de dégranulation et cytotoxicité en temps réel Incucyte), biologie moléculaire (constructions lentivirales, PCR et gene editing par CRISR-Cas9), virologie (production et transduction lentivirale) et modèle murin NSG. Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains. Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains. Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains. Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains. Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains. Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains. Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains. La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est un cancer du sang au pronostic défavorable, avec une survie à 5 ans estimée à 30%. L'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (allo-CSH) demeure la principale approche curative, mais plus d'un tiers des patients rechutent dans les deux ans suivant la greffe, malgré une reconstitution hématologique complète. Par ailleurs, une proportion importante de patients ne parvient pas à obtenir de rémission complète avant la transplantation, et leur pronostic reste particulièrement sombre. Ces limites soulignent la nécessité d'approches capables de renforcer l'effet greffon contre leucémie sans aggraver la toxicité. Les approches d'immunothérapie adoptive, notamment les cellules T et NK exprimant un récepteur chimérique à l'antigène (CAR-T et CAR-NK) ont révolutionné la prise en charge de certaines hémopathies malignes, mais leur développement dans la LAM reste limité par le risque de toxicité Le principal verrou du développement des immunothérapies dans la LAM réside dans l'absence d'un antigène véritablement spécifique de la cellule leucémique. La plupart des cibles potentielles sont en effet partagées avec les progéniteurs myéloïdes normaux, exposant à un risque de toxicité dite « on-target, off-tumor », c'est-à-dire la destruction de cellules saines exprimant le même antigène que la tumeur. L'enjeu de notre innovation est de démontrer une destruction spécifique des cellules de la leucémie et l'épargne sélective des progéniteurs myéloïdes sains.