Thèse Développement et Optimisation de l'Intégration Ciblée de Transgènes pour la Thérapie Génique de l'Aniridie H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Structure et Instabilité des Génomes Direction de la thèse : Carine GIOVANNANGELI ORCID 0000000277155651 Début de la thèse : 2026-09-01 Date limite de candidature : 2026-07-05T23:59:59 Dans de nombreuses maladies génétiques, une grande variété de mutations affecte le gène responsable de la maladie, ce qui rend particulièrement difficile le développement de thérapies géniques par correction des variants individuels. D'un autre côté, les progrès récents en matière de technologies d'édition génomique ont ouvert de nouvelles perspectives pour l'intégration ciblée de transgènes de grande taille dans des loci génomiques définis (1, 2, 3). Ce projet de doctorat vise à développer et appliquer ces stratégies pour l'insertion ciblée de séquences d'ADNc fonctionnelles dans le locus responsable de la maladie, offrant ainsi une approche thérapeutique potentiellement universelle, indépendante de la mutation sous-jacente et capable de surmonter le défi que représente le développement de thérapies spécifiques à chaque mutation.
Dans le cadre de la thèse, ces stratégies seront développées pour le traitement de l'aniridie, une maladie de la cornée causée par de nombreuses mutations du gène PAX6 qui provoque de graves déficits visuels et peut conduire à la cécité.
En parallèle, le doctorant développera des modèles cellulaires de l'aniridie par introduction de mutations non-sens spécifiques du gène PAX6 identifiées chez des patients dans des cellules souches (4). Ces modèles cellulaires seront utilisés pour évaluer l'efficacité des stratégies de thérapie génique en collaboration avec le laboratoire du Pr. Zhou, qui travaille sur la spécification des cellules souches limbaires et leurs modifications dans le cadre de l'aniridie (5).
Les maladies de la cornée constituent la quatrième cause de cécité dans le monde. En Europe, plus de 30 millions de personnes sont aveugles ou souffrent de troubles graves de la vue. La cornée se régénère normalement grâce à la capacité régénérative des cellules souches limbaires. Mais lorsque ces cellules sont endommagées par une maladie génétique, comme l'aniridie isolée, une blessure ou une infection, la cornée ne peut plus se régénérer. Dans le pire des cas, cela peut entraîner une cécité définitive. Actuellement, les options thérapeutiques sont limitées et coûteuses et ne permettent pas d'aider tous les patients atteints de pathologies cornéennes.
STEM-CORE développe de nouvelles approches thérapeutiques à base de cellules souches limbaires créées à partir de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC). Ces nouvelles approches pourraient donner lieu à un traitement plus abordable et applicable à un plus large éventail de patients atteints de pathologies cornéennes.
L'objectif de ce projet est de développer de nouvelles stratégies d'intégration ciblée de transgènes susceptibles de constituer une approche universelle de thérapie génique de l'aniridie.

Nous recherchons un·e candidat·e très motivé·e, doté·e d'une forte volonté d'apprendre et d'un esprit de collaboration et de travail d'équipe. Une expérience préalable dans l'édition du génome à l'aide du système CRISPR-Cas9 est souhaitable. La maîtrise orale et écrite de l'anglais est indispensable. Le financement pour cette thèse est disponible dans le cadre d'un programme d'actions Marie Sklodowska-Curie de l'UE et ne peut être attribué qu'à un·e candidat·e ayant résidé·e moins de 12 mois en France dans les 3 ans précédant la date de début de contrat de thèse.