Doctorant en Bioinformatique Structurale H/F - CNRS

Description du Poste Sujet De Thèse Malgré le succès spectaculaire des approches d'IA pour la prédiction de structure des protéines, la modélisation 3D fiable des ARN demeure un défi majeur, principalement en raison des données limitées de structures d'ARN résolues expérimentalement. En conséquence, l'ARN - et en particulier les longs ARN non codants (lncARN) - reste une cible thérapeutique largement sous-exploitée, alors même que les lncARN jouent des rôles centraux dans plusieurs cancers.Ce projet de thèse vise à établir une pipeline innovant combinant chimie-biologie, biophysique, modélisation moléculaire et intelligence artificielle afin de permettre un ciblage guidé par la structure de lncARN oncogéniques. Comme preuve de concept, le projet se concentrera sur LENT, un lncARN exprimé sélectivement dans le mélanome, essentiel à la survie des cellules tumorales et agissant via le recrutement de l'hélicase d'ARN DHX36 pour moduler la traduction d'ARNm enrichis en motifs G-quadruplex. Le silencing de LENT induit l'apoptose, soulignant son fort potentiel thérapeutique.Le premier objectif est d'obtenir des contraintes expérimentales sur la structurale de LENT à l'aide d'approches de cartographie en solution de l'ARN, fournissant une information à la résolution du nucléotide sur la structure du lncARN. Ensuite, ces contraintes expérimentales alimenteront des outils de prédiction 3D d'ARN assistés par apprentissage profond, afin de générer des ensembles de modèles structuraux. Des étapes de clustering et de scoring permettront d'identifier les conformations les plus représentatives, qui seront ensuite affinées à l'aide de cartes cryo-EM de résolution intermédiaire pour obtenir un modèle 3D consensus de LENT.Enfin, les modèles structuraux affinés serviront d'entrée à une prédiction ARN-ligand basée sur l'apprentissage profond, en utilisant une chimiothèque dédiée, centrée sur l'ARN. Les ligands prédits seront validés expérimentalement grâce aux approches biophysiques de pointe disponibles sur notre plateforme (microcalorimétrie ITC, interférométrie couplée en réseau), permettant une caractérisation complète des paramètres thermodynamiques et cinétiques des interactions ARN-ligand. Les composés identifiés seront testés dans des cellules de mélanome afin d'évaluer leur capacité à interférer avec la fonction de LENT et à induire l'apoptose ; des essais de co-cristallisation seront également entrepris pour visualiser les complexes ARN-ligand. Votre Environnement de Travail Le doctorant (H/F) travaillera au sein de l'unité « Architecture et Réactivité de l'ARN » et rejoindra l'équipe « Structure, Dynamique et ciblage des machines biomoléculaires ». Cette équipe compte actuellement 6 chercheurs, 3 ingénieurs, 1 post-doctorants et 2 doctorants et dispose de larges expertises en biochimie, biophysique et biologie structurale de l'ARN. Elle a facilement accès notamment à la plateforme de biophysique de l'institut, équipée pour la cristallisation, la préparation de grilles pour microscopie électronique ainsi que pour les études d'interactions ARN-ligands par des approches biophysiques. L'équipe dispose également de moyens informatiques dédiés (stations de visualisation 3D, serveurs GPU). Le travail sera effectué en collaboration étroite avec l'équipe de Philippe Nghe (laboratoire de Biologie structurale de la cellule de l'École polytechnique). Le site sur lequel est situé le laboratoire se situe sur le campus central de l'université, facilement accessible en transports en commun. Le candidat (H/F) bénéficiera de l'accès à un restaurant administratif à proximité avec un tarif subventionné et d'une prise en charge partielle des titres de transport si nécessaire. Rémunération et avantages Rémunération La rémunération est d'un minimum de 2300,00 € mensuel Congés et RTT annuels 44 jours Pratique et Indemnisation du TT Pratique et indemnisation du TT Transport Prise en charge à 75% du coût et forfait mobilité durable jusqu'à 300€ À propos de l'offre Référence de l'offre UPR9002-ERIENN-010 Section(s) CN / Domaine de recherche Biologie moléculaire et structurale, biochimie À propos du CNRS Le CNRS est un acteur majeur de la recherche fondamentale à une échelle mondiale. Le CNRS est le seul organisme français actif dans tous les domaines scientifiques. Sa position unique de multi-spécialiste lui permet d'associer les différentes disciplines pour affronter les défis les plus importants du monde contemporain, en lien avec les acteurs du changement. Le CNRS Les métiers de la recherche