Thèse Décryptage des Voies Moléculaires Majeures Responsables des Troubles Hépatiques Auto-Immuns H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Nantes École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Center for Research in Transplantation and Translational Immunology Direction de la thèse : Amedee RENAND PEDROCHE Date limite de candidature : 2026-09-17T00:00:00 L'hépatite auto-immune est une maladie causée par la destruction des cellules du foie par nos propres lymphocytes. Nous savons que certains des lymphocytes responsables de la destruction du foie, les lymphocytes T autoréactifs, vont s'attaquer à des protéines exprimées par nos cellules hépatiques, les autoantigènes. Grâce à des techniques de culture cellulaire, notre équipe de recherche a pu identifier dans le sang des patients ces lymphocytes T autoréactifs. L'analyse approfondie de ces cellules a montré qu'elles ont été impliquées dans une activité auto-immune « destructrice » dans le foie avant de passer dans la circulation sanguine. Ce projet a pour objectif d'identifier et de comprendre les mécanismes biologiques contrôlant ces lymphocytes. Une meilleure caractérisation de ces mécanismes biologiques permettra de mieux comprendre ces pathologies hépatiques et ouvrira de nouvelles perspectives thérapeutiques. Ce projet sera divisé en deux axes de recherche. Le premier axe vise à comprendre quelles voies biologiques précises sont impliquées dans la fonction « destructrice » des lymphocytes T autoréactifs. Cette étude sera réalisée à partir de cellules de patients, et les données seront comparées à nos résultats obtenus dans un modèle d'étude chez la souris. Ce modèle murin nous permet de suivre la réponse immunitaire des lymphocytes T autoréactifs dans le foie et de la modifier par une approche génétique. Le deuxième axe sera de caractériser la localisation et la disposition des lymphocytes T autoréactifs dans le foie, afin de comprendre leurs modes d'action. Les études génomiques et protéomiques spatiales nous permettront d'optimiser l'analyse des biopsies hépatiques de patients et des foies de souris. Ceci nous permettra d'identifier les événements et les éléments biologiques qui peuvent contrôler l'activité des lymphocytes T autoréactifs, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les équipements nécessaires aux approches envisagées sont disponibles au sein de l'UMR1064 ou sur les plateformes technologiques de l'UMS BioCore à Nantes. Notre groupe est constitué de deux chercheurs statutaires, deux assistants ingénieurs et un ingénieur, couvrant l'ensemble des expertises nécessaires au projet. Nos travaux bénéficient d'un financement ANR et FRM. La caractérisation des lymphocytes T autoréactifs impliqués dans la physiopathologie des maladies auto-immunes du foie constitue un enjeu majeur pour identifier les mécanismes moléculaires sous-jacents à l'auto-agression du foie par le système immunitaire. Les lymphocytes T CD4 jouent un rôle central dans la mise en place et le maintien d'une réponse adaptative vis-à-vis d'un auto-antigène ; les lymphocytes T CD8 ont un rôle cytotoxique direct sur les cellules cibles (hépatocytes). Cibler ces cellules de manière spécifique pourrait améliorer la prise en charge des patients, avec pour but ultime une rémission stable à long terme. Ainsi, nos travaux ouvriront des perspectives sur le ciblage thérapeutique des mécanismes moléculaires spécifiquement impliqués dans la pathologie.