Thèse Thérapie Photodynamique par Nanomédecine Validation Préclinique sur Modèles Humains 3D de Cancer de la Peau et de la Vessie H/F - Doctorat.Gouv.Fr
- Toulouse - 31
- CDD
- Doctorat.Gouv.Fr
Les missions du poste
Établissement : Université de Toulouse École doctorale : SDM - SCIENCES DE LA MATIERE - Toulouse Laboratoire de recherche : SOFTMAT - Chimie des colloïdes, polymères & assemblages complexes Direction de la thèse : Laure GIBOT ORCID 0000000172554123 Début de la thèse : 2027-09-01 Date limite de candidature : 2026-11-16T23:59:59 La thérapie photodynamique (PDT) est une approche anticancéreuse déjà utilisée en clinique pour des lésions accessibles à la lumière, comme certaines formes de cancer de la peau ou de la vessie, où elle permet une destruction localisée des cellules tumorales avec des effets secondaires limités. Cependant, son efficacité reste contrainte par la biodisponibilité et la stabilité des photosensibilisateurs. Ce projet propose une innovation thérapeutique en combinant, pour la première fois, deux approches déjà maîtrisées : d'une part, des nanovecteurs polymères encapsulant les photosensibilisants (développés dans le laboratoire Softmat à Toulouse, spécialiste en matière molle) et, d'autre part, des modèles humains 3D reconstruits par ingénierie tissulaire de 1) peau (laboratoire Softmat, Toulouse) et de 2) vessie (laboratoire LOEX, Canada). L'originalité réside dans l'intégration de ces deux technologies pour évaluer une stratégie thérapeutique potentiellement plus performante que les approches actuelles. L'objectif est de valider une preuve de concept préclinique en vue d'une application clinique future, en exploitant les avantages des nanovecteurs (meilleure stabilité, libération contrôlée) et des modèles humains 3D (représentativité physiologique). Ce sujet interdisciplinaire (chimie, biologie cellulaire et tissulaire) s'appuie sur une collaboration franco-canadienne de longue date (15 ans) [1, 2, 3], garantissant un cadre scientifique solide et des interactions scientifiques fluides. Les principales étapes incluront la production et la caractérisation des nanoparticules (nanoprécipitation, DLS, TEM) [4], la culture 3D de cellules primaires humaines et la production par ingénierie tissulaire de substituts cancéreux cutanés [5, 6] et vésicaux [7], et l'évaluation de l'efficacité thérapeutique via des techniques d'imagerie (microscopie biphotonique et génération de seconde harmonique SHG, microscopie électronique à transmission et à balayage, histologie, immunomarquages) et des analyses moléculaires (ELISA, Western Blot, qPCR). Un défi sera d'optimiser les paramètres de la PDT (dose, temps d'illumination) pour chaque tissu. À terme, cette approche pourrait ouvrir la voie à des traitements anticancéreux plus ciblés, efficaces et mieux tolérés, avec un potentiel d'application clinique dans des pathologies aujourd'hui difficiles à traiter.
Le doctorat se réalisera pour moitié au Laboratoire Softmat (Université de Toulouse, France) et pour moitié au Laboratoire d'organogenèse expérimentale LOEX (Université Laval, Québec, Canada), en co-tutelle, c'est-à-dire que le·a candidat·e recevra un diplôme de chacune de ces universités à la fin de son cursus. Photodynamic therapy (PDT) is a clinically approved treatment for superficial cancers, such as non-muscle-invasive bladder cancer and certain skin cancers, where it enables localized destruction of tumor cells with minimal systemic side effects. However, its broader application remains limited due to key challenges, including poor bioavailability of photosensitizers, lack of tumor selectivity, and bystander effects on healthy tissues.
This project leverages two well-established but previously uncombined approaches to address these gaps:
1. Nanomedicine: Polymeric nanovectors designed to encapsulate pheophorbide, a photosensitizer that produces singlet oxygen, thereby enhancing stability, controlling release kinetics, and improving tumor targeting.
2. Advanced tissue engineering: 3D reconstructed human models of melanoma (skin) and bladder cancer, which faithfully recapitulate tumor microenvironments for preclinical validation.
By integrating these technologies, the project aims to demonstrate a more effective, selective, and clinically translatable PDT strategy, with the potential to expand its use in light-accessible cancers where current treatments fall short. This project aims to address an unmet clinical need by validating a novel therapeutic strategy combining polymeric nanovector-encapsulated photodynamic therapy (PDT) with 3D reconstructed human tissue models of melanoma and bladder cancer. The specific objectives are to:
1) Characterize polymeric nanovectors for stability and controlled photosensitizer release.
2) Produce 3D tissue-engineered models of human skin cancer (melanoma) and bladder cancer.
3) Optimize PDT parameters (dose, illumination time) to maximize anti-cancer effects.
4) Evaluate therapeutic efficacy using advanced imaging (two-photon microscopy, SHG, electron microscopy) and molecular analyses (ELISA, Western Blot, qPCR).
5) Demonstrate preclinical proof-of-concept for future clinical translation in light-accessible cancers. This project integrates polymeric nanovector-based photodynamic therapy (PDT) with state-of-the-art 3D tissue-engineered human models of melanoma and bladder cancer. The 3D reconstructed human tissues (skin with melanoma and bladder with transitional carcinoma) will be engineered using self-assembly approach with primary human cells to closely mimic the native physiological and pathological microenvironments, ensuring high clinical relevance.
The pheophorbide-encapsulated nanovectors will be synthesized via nanoprecipitation and thoroughly characterized using DLS and TEM to confirm size, stability, and controlled release properties. These nanovectors will then be applied to the 3D tissue-engineered models, which serve as a realistic platform for evaluating therapeutic efficacy.
Efficacy will be assessed through:
Advanced imaging: Two-photon microscopy, second harmonic generation (SHG), transmission and scanning electron microscopy, histology, and immunostaining to visualize treatment effects at the cellular and tissue levels.
Molecular analyses: ELISA, Western Blot, and qPCR to quantify cellular responses and mechanistic pathways.
PDT parameters (dose, illumination time) will be optimized specifically for each tissue-engineered model to maximize antitumor effects while minimizing damage to surrounding healthy tissue.
Le doctorat se réalisera pour moitié au Laboratoire Softmat (Université de Toulouse, France) et pour moitié au Laboratoire d'organogenèse expérimentale LOEX (Université Laval, Québec, Canada), en co-tutelle, c'est-à-dire que le·a candidat·e recevra un diplôme de chacune de ces universités à la fin de son cursus. Photodynamic therapy (PDT) is a clinically approved treatment for superficial cancers, such as non-muscle-invasive bladder cancer and certain skin cancers, where it enables localized destruction of tumor cells with minimal systemic side effects. However, its broader application remains limited due to key challenges, including poor bioavailability of photosensitizers, lack of tumor selectivity, and bystander effects on healthy tissues.
This project leverages two well-established but previously uncombined approaches to address these gaps:
1. Nanomedicine: Polymeric nanovectors designed to encapsulate pheophorbide, a photosensitizer that produces singlet oxygen, thereby enhancing stability, controlling release kinetics, and improving tumor targeting.
2. Advanced tissue engineering: 3D reconstructed human models of melanoma (skin) and bladder cancer, which faithfully recapitulate tumor microenvironments for preclinical validation.
By integrating these technologies, the project aims to demonstrate a more effective, selective, and clinically translatable PDT strategy, with the potential to expand its use in light-accessible cancers where current treatments fall short. This project aims to address an unmet clinical need by validating a novel therapeutic strategy combining polymeric nanovector-encapsulated photodynamic therapy (PDT) with 3D reconstructed human tissue models of melanoma and bladder cancer. The specific objectives are to:
1) Characterize polymeric nanovectors for stability and controlled photosensitizer release.
2) Produce 3D tissue-engineered models of human skin cancer (melanoma) and bladder cancer.
3) Optimize PDT parameters (dose, illumination time) to maximize anti-cancer effects.
4) Evaluate therapeutic efficacy using advanced imaging (two-photon microscopy, SHG, electron microscopy) and molecular analyses (ELISA, Western Blot, qPCR).
5) Demonstrate preclinical proof-of-concept for future clinical translation in light-accessible cancers. This project integrates polymeric nanovector-based photodynamic therapy (PDT) with state-of-the-art 3D tissue-engineered human models of melanoma and bladder cancer. The 3D reconstructed human tissues (skin with melanoma and bladder with transitional carcinoma) will be engineered using self-assembly approach with primary human cells to closely mimic the native physiological and pathological microenvironments, ensuring high clinical relevance.
The pheophorbide-encapsulated nanovectors will be synthesized via nanoprecipitation and thoroughly characterized using DLS and TEM to confirm size, stability, and controlled release properties. These nanovectors will then be applied to the 3D tissue-engineered models, which serve as a realistic platform for evaluating therapeutic efficacy.
Efficacy will be assessed through:
Advanced imaging: Two-photon microscopy, second harmonic generation (SHG), transmission and scanning electron microscopy, histology, and immunostaining to visualize treatment effects at the cellular and tissue levels.
Molecular analyses: ELISA, Western Blot, and qPCR to quantify cellular responses and mechanistic pathways.
PDT parameters (dose, illumination time) will be optimized specifically for each tissue-engineered model to maximize antitumor effects while minimizing damage to surrounding healthy tissue.
Le profil recherché
Ce projet s'adresse à un·e candidat·e disposant d'une solide formation en biologie, avec une appétence marquée pour la recherche à l'interface de plusieurs disciplines (nanomédecine, ingénierie tissulaire). Le·a candidat·e aura un goût prononcé pour la recherche applicative et sera motivé·e par le développement de solutions thérapeutiques innovantes. Le·a candidat·e recherché·e sera doté·e d'un esprit ouvert, capable de s'adapter à deux environnements de recherche distincts (Europe et Amérique du Nord). Une autonomie marquée et une capacité à travailler en équipe seront essentielles pour mener à bien ce projet collaboratif.
Compétences scientifiques (hard skills)
Obligatoires :
- Formation en biologie cellulaire.
- Expérience en culture cellulaire (idéalement en 3D).
- Maîtrise de techniques d'imagerie (microscopie confocale et/ou biphotonique (génération de seconde harmonique SHG), microscopie électronique)
- Maîtrise ou connaissance approfondie en analyses moléculaires (ELISA, Western Blot, qPCR, dosages biochimiques).
Atouts supplémentaires :
- Connaissances en production (nanoprécipitation) et caractérisation de nanoparticules (DLS, TEM).
- Maîtrise des outils d'analyse d'imagerie (ImageJ, Fiji, Zen) et de statistiques (GraphPad Prism).
Compétences transversales (soft skills)
- Esprit collaboratif : Capacité à travailler dans un contexte international et pluridisciplinaire.
- Autonomie et rigueur : Organisation efficace pour gérer un projet réparti entre deux laboratoires.
- Curiosité scientifique : Envies d'apprendre et de s'approprier de nouvelles techniques.
- Adaptabilité : Flexibilité pour évoluer dans deux cultures de recherche différentes.
- Excellente communication écrite en anglais (niveau B2 minimum).
Compétences scientifiques (hard skills)
Obligatoires :
- Formation en biologie cellulaire.
- Expérience en culture cellulaire (idéalement en 3D).
- Maîtrise de techniques d'imagerie (microscopie confocale et/ou biphotonique (génération de seconde harmonique SHG), microscopie électronique)
- Maîtrise ou connaissance approfondie en analyses moléculaires (ELISA, Western Blot, qPCR, dosages biochimiques).
Atouts supplémentaires :
- Connaissances en production (nanoprécipitation) et caractérisation de nanoparticules (DLS, TEM).
- Maîtrise des outils d'analyse d'imagerie (ImageJ, Fiji, Zen) et de statistiques (GraphPad Prism).
Compétences transversales (soft skills)
- Esprit collaboratif : Capacité à travailler dans un contexte international et pluridisciplinaire.
- Autonomie et rigueur : Organisation efficace pour gérer un projet réparti entre deux laboratoires.
- Curiosité scientifique : Envies d'apprendre et de s'approprier de nouvelles techniques.
- Adaptabilité : Flexibilité pour évoluer dans deux cultures de recherche différentes.
- Excellente communication écrite en anglais (niveau B2 minimum).