Thèse Facteurs Environnementaux et Dégénérescence Motoneuronale dans la Sclérose Latérale Amyotrophique une Approche In Vivo et In Vitro H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Tours École doctorale : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV Laboratoire de recherche : Imaging, Brain & Neuropsychiatry Direction de la thèse : Hélène BLASCO ORCID 0000000161070035 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-30T23:59:59 La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative dont l'origine reste inconnue : les formes familiales ne représentent qu'environ 10% des cas1 la majorité des patients présentant une forme sporadique où des facteurs environnementaux, en particulier les pesticides, sont suspectés de jouer un rôle2. La SLA est une maladie rare et particulièrement sévère, qui touche environ 6000 patients en France, avec une évolution rapide conduisant au décès environ 3 à 5 ans après le diagnostic3. Les mécanismes biologiques reliant ces expositions à la dégénérescence des motoneurones restent cependant mal compris, notamment sur le plan métabolique, et la plupart des études existantes s'intéressent à des composés isolés plutôt qu'aux mélanges auxquels la population est réellement exposée, comme le montrant les données françaises de biosurveillance4. Cette approche par mélanges est pourtant importante pour se rapprocher des conditions réelles d'exposition de la population, où les pesticides, polluants organiques et autres contaminants environnementaux coexistent et pourraient interagir pour potentialiser les effets toxiques sur le système nerveux.
Ce projet repose sur l'hypothèse qu'une imprégnation environnementale est associée à des modifications du métabolisme cellulaire plusieurs années avant le début clinique de la SLA, et vise à évaluer les effets cellulaires, moléculaires et métaboliques de toxiques environnementaux dans la SLA, par une approche combinée in vivo et in vitro. Cette hypothèse s'appuie sur l'idée que la dégénérescence des motoneurones observée cliniquement serait précédée d'une phase silencieuse, au cours de laquelle des altérations métaboliques infracliniques s'installent progressivement sous l'effet d'expositions environnementales, avant que les mécanismes de compensation cellulaire ne soient dépassés.
La partie in vivo consistera à développer des outils de dosage sur buvard (transcriptomique, métabolomique, pesticides) et à constituer une cohorte de patients SLA et de témoins, avec un protocole associant questionnaire sur les habitudes de vie, donnée de pollution atmosphérique géolocalisées et prélèvement biologique peu invasif. Ces outils, fondés sur des protocoles validés d'extraction de biomarqueurs à partir de gouttes de sang séché5, présentent l'avantage d'être peu invasifs et faciles à mettre en oeuvre, tout en permettant de croiser les données biologiques avec les profils d'exposition et les habitudes de vie recueillis.
La partie in vitro portera sur un modèle de motoneurones6 exposé à un cocktail de polluants représentatif de l'exposition de la population française, défini à partir des données de France Exposome et d'une revue croisée de la littérature SLA et Alzheimer, mettant en évidence le rôle du cis-chlordane7, d'un mélange d'organochlorés8 et du chlorpyrifos9,10. Les effets seront caractérisés par Cell Painting11, métabolomique cellulaire et analyse de l'agrégation de la protéine TDP-4312 en collaboration avec l'équipe du centre MTM de l'université d'Örebro (Suède)13.
Ce projet contribuera à mieux comprendre le rôle de l'exposome chimique dans la SLA, en croisant données patients et modèles cellulaires, et posera les bases méthodologiques d'un recrutement de futurs patients sur une matrice biologique peu invasive14.
La SLA est une maladie neurodégénérative dont l'origine reste largement inconnue. Les formes familiales ne représentent qu'environ 10% des cas3, la majorité des patients présente une forme sporadique pour laquelle des facteurs environnementaux, en particulier les pesticides, sont suspectés de jouer un rôle15.
Les mécanismes biologiques reliant ces expositions à la dégénérescence des motoneurones restent cependant mal compris, notamment sur le plan métabolique. Par ailleurs, la majorité des études publiées porte sur des composés isolés, alors que la population est en réalité exposée à des mélanges complexes de polluants, comme le montrent les données françaises de biosurveillance (étude Esteban).
Evaluer les effets cellulaires, moléculaires et métaboliques de toxiques environnementaux (pesticides, polluants organiques persistants) impliqués dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), par une approche combinée in vivo et in vitro afin de :
- Tester l'hypothèse d'une altération précoce du métabolisme cellulaire liée à l'imprégnation environnementale, plusieurs années avant l'apparition clinique de la SLA.
- Développer et valider des outils de dosage muti-omiques sur buvard (transcriptomique, métabolomique, pesticides), matrice biologique peu invasive, applicables à une cohorte de patients.
- Caractériser, sur un modèle de motoneurones, les effets d'un cocktail de polluants représentatif de l'exposition réelle de la population française.
Volet in vivo
- Développement d'outils de dosage sur buvard (dried blood spot) : transcriptomique, métabolomique, dosage de pesticides.
- Constitution d'une cohorte de patients atteints de SLA et de témoins.
- Protocole associant un questionnaire sur les habitudes de vie, des données de pollution atmosphérique géolocalisées et un prélèvement biologique peu invasif.
Volet in vitro
- Modèle de motoneurones exposé à un cocktail de polluants représentatif de l'exposition de la population française, défini à partir de données France Exposome et d'une revue croisée de littérature SA / Alzheimer (rôle du cis-chlordane, d'un mélange d'organochlorés et du chlorpyrifos).
- Caractérisation des effets par Cell Painting, métabolomique cellulaire et analyse de l'agrégation de la protéine TDP-43, en collaboration avec l'équipe du centre MTM de l'université d'Örebro (Suède).

AUTONOMIE
BIOLOGIE CELLULAIRE ET MOLECULAIRE
NEUROSCIENCES
BIOCHIMIE DES PROTEINES
SPECTROMETRIE DE MASSE