Thèse Marqueurs Bio-Comportementaux et Naturalistiques de Vulnérabilité Individuelle au Développement de Troubles Anxio Dépressifs H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Signalisations et Réseaux Intégratifs en Biologie Laboratoire de recherche : Institut des Neurosciences Paris-Saclay Direction de la thèse : Marion RIVALAN ORCID 0000000216427522 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-08-31T23:59:59 Les expériences adverses dans l'enfance, telles que la maltraitance ou la négligence parentale, constituent des facteurs de risque majeurs du développement de troubles psychiatriques. Toutefois la dynamique d'apparition de ces altérations au cours du développement, leur évolution entre les périodes juvénile, adolescente et adulte, ainsi que leur contribution à l'émergence d'une vulnérabilité aux psychopathologies demeurent encore insuffisamment caractérisées.
Le premier objectif de cette thèse consiste à caractériser les conséquences d'un stress précoce de type négligence maternelle sur le développement cérébral et comportemental. Chez la souris, le modèle de Limited Bedding and Nesting (LBN) sera utilisé afin d'étudier comment un stress survenant lors de la période postnatal précoce influence les trajectoires comportementales et neurobiologiques au cours de la vie. Les analyses seront réalisées à différents stades du développement lors de la période juvénile, l'adolescence et l'âge adulte afin de caractériser l'évolution des altérations comportementales, neurochimiques et moléculaires induites par ce stress.
Le second objectif de ce projet de thèse vise à tester l'hypothèse du « double hit », selon laquelle une première expérience adverse au cours du développement sensibiliserait l'individu aux effets d'un second stress survenant à l'adolescence. Cette hypothèse sera testée à l'aide de deux modèles de stress adolescent, un stress social chronique et une exposition au *****, afin de déterminer si un second stress révèle un phénotype anxio-dépressif chez les animaux préalablement exposés au LBN.
Enfin, le troisième objectif de la thèse étudiera les mécanismes neurodéveloppementaux sous-jacents à cette vulnérabilité en analysant la maturation des systèmes sérotoninergique et dopaminergique, deux systèmes impliqués dans la régulation des émotions, de la motivation et de la réponse au stress. Leur développement prolongé au cours des périodes postnatale et adolescente pourrait les rendre particulièrement sensibles aux perturbations environnementales.
Ce projet de thèse contribuera à mieux comprendre comment les expériences adverses pendant la période juvénile façonnent les trajectoires neurodéveloppementales et favorisent l'émergence de psychopathologies après une nouvelle exposition au stress lors de l'adolescence. Les troubles psychiatriques constituent l'une des principales causes de handicap dans le monde et représentent un enjeu majeur de santé publique (OMS, 2006). Environ 20 à 25 % des individus développeront une psychopathologie au cours de leur vie (Frances et al., 2013; Kessler et al., 2005). Leur étiologie est complexe et résulte d'interactions dynamiques entre des facteurs de stress environnementaux et la capacité de l'individu à en réguler l'impact (OMS, 2012). Parmi les facteurs environnementaux, les expériences adverses vécues au cours des premières périodes de la vie, telles que la maltraitance, la négligence ou les carences de soins parentaux, sont aujourd'hui reconnues comme des facteurs de risque majeurs du développement ultérieur de troubles anxieux et dépressifs (Li et al., 2016). Cependant, tous les individus exposés à un stress pendant l'enfance ne développent pas de psychopathologie, suggérant que ces expériences ne conduisent pas directement à la psychopathologie mais qu'elles modifient durablement les trajectoires neuro-développementales et la vulnérabilité individuelle face aux expériences de vie ultérieurs (Uhlhaas et al., 2023).

La période postnatale constitue une fenêtre critique pour le développement cérébral durant laquelle les stimuli environnementaux exercent une influence importante sur la maturation des circuits neuronaux. Toute perturbation survenant durant l'enfance est ainsi susceptible de modifier durablement la trajectoire neurodéveloppementale (Teicher et al., 2016). Les circuits impliqués dans les fonctions cognitives, la régulation émotionnelle (Pechtel and Pizzagalli, 2011) et la réponse au stress (Lupien et al., 2009), encore immatures pendant l'enfance, sont particulièrement sensibles aux expériences adverses. Le stress précoce peut ainsi perturber la maturation des régions préfrontales et sous corticales du cerveau (Tottenham and Gabard-Durnam, 2017; Guadagno et al., 2018), essentielles pour le développement de comportements flexibles et sociaux adaptés (Carré et al., 2014; Crisan et al., 2016; Heo et al., 2021). D'autres études ont également mis en évidence des perturbations des axes de régulation du stress et du système inflammatoire après exposition à des expériences traumatiques dans l'enfance (Coelho et al., 2014; Grillault Laroche et al., 2020). Ces dérégulations des systèmes de réponse au stress et des mécanismes inflammatoire (Calcia et al., 2016; Dantzer et al., 2008; Miller et al., 2009) favoriseraient l'émergence d'un état de vulnérabilité latent aux troubles mentaux, augmentant le risque de développer des troubles anxieux et dépressifs à l'âge adulte (Danese and Baldwin, 2017; Heim and Nemeroff, 2001).

A la différence de la grande majorité des études chez l'humain, les modèles précliniques permettent le suivi longitudinal de la trajectoire comportementale et neurobiologique d'un même individu dès les phases précoces du développement et tout au long de la vie (De Chaumont et al., 2019; Hao et al., 2021). Chez les modèles précliniques rongeurs, le modèle du Limited Bedding and Nesting (LBN), développé par KG Bath (Bath et al., 2016), consiste à réduire la quantité de matériel de nidification disponible pour la mère, induisant une fragmentation des soins maternels apportés aux petits. Ce modèle constitue un paradigme expérimental pertinent chez la souris pour étudier les conséquences neurodéveloppementales d'une négligence maternelle. De nombreuses études ont montré que ce modèle altère le développement de plusieurs régions cérébrales impliquées dans les fonctions cognitives, émotionnelles et les réponses au stress, notamment l'hippocampe, l'amygdale, le cortex préfrontal (Walker et al., 2017). Cependant la dynamique d'apparition de ces altérations au cours du développement, leur évolution entre la période juvénile, l'adolescence et l'âge adulte, ainsi que leur contribution à l'émergence de la vulnérabilité aux psychopathologies restent encore insuffisamment caractérisées.

Les expériences adverses dans l'enfance et les stress rencontrés au cours de l'adolescence, tels que le harcèlement, l'isolement social ou la consommation de drogues tel que le cannabis, sont chacun associés à une augmentation du risque de développer des troubles psychiatriques (Copeland et al., 2013; Fergusson et al., 2002; Gobbi et al., 2019). Plusieurs études suggèrent également que les adversités précoces pourraient sensibiliser les individus aux stress rencontrés ultérieurement, favorisant l'émergence de trajectoires psychopathologiques (McLaughlin et al., 2010). Le modèle du « double hit » propose ainsi que l'accumulation de stress survenant au cours de périodes sensibles du développement pourrait favoriser l'émergence de trajectoires psychopathologiques (Daskalakis et al., 2013).

En effet, l'adolescence constitue une seconde période critique du développement cérébral, caractérisée par un remodelage important des circuits neuronaux impliqués dans la régulation émotionnelle, la motivation, les interactions sociales et les fonctions exécutives (Fuhrmann et al., 2015; Tottenham and Galván, 2016). Cette période pourrait ainsi constituer une seconde fenêtre de vulnérabilité, au cours de laquelle une nouvelle exposition au stress révélerait ou amplifierait les conséquences neurobiologiques induites par les expériences adverses précoces, favorisant ainsi l'émergence d'une psychopathologie (Daskalakis et al., 2013).

Parmi les systèmes neurobiologiques susceptibles de sous-tendre cette vulnérabilité, les systèmes sérotoninergique et dopaminergique occupent une place centrale. Ces deux systèmes jouent un rôle majeur dans la régulation des émotions, de la motivation, des intéractions sociales, des fonctions cognitives et de la réponse au stress (Olivier, 2015; Wise, 2004). Le système sérotoninergique atteint sa maturation à la fin de la période juvénile (Maddaloni et al., 2017; Vitalis and Parnavelas, 2003), tandis que le système dopaminergique poursuit son développement jusqu'à l'adolescence (Islam et al., 2021), avec une chronologie de maturation spécifique selon les régions cérébrales. Cette maturation prolongée les rend particulièrement sensibles aux perturbations environnementales survenant au cours de ces fenêtres développementales. Ainsi, un stress précoce pourrait perturber préférentiellement la maturation des circuits sérotoninergiques, tandis qu'un second stress à l'adolescence pourrait affecter le remodelage encore en cours des projections dopaminergiques.
Plusieurs études suggèrent que les expériences adverses précoces modifient l'organisation et le fonctionnement de ces deux systèmes (Chocyk et al., 2011; Dixon et al., 2025; Kapor et al., 2020; Spyrka et al., 2020; van der Doelen et al., 2017; Vilela et al., 2021), mais les effets combinés d'un stress précoce et d'un second stress à l'adolescence sur leur maturation globale à l'échelle du cerveau demeurent encore largement méconnus.

Dans ce contexte, cette thèse vise à déterminer comment une exposition précoce à un stress de type négligence maternelle façonne les trajectoires comportementales et neurobiologiques au cours du développement, dans quelle mesure elle augmente la vulnérabilité à un second stress durant l'adolescence, et quels mécanismes développementaux impliquant les systèmes sérotoninergique et dopaminergique sous-tendent cette vulnérabilité.
Le premier objectif de cette thèse consiste à caractériser les conséquences d'un stress précoce de type négligence maternelle sur le développement cérébral et comportemental. Chez la souris, le modèle de Limited Bedding and Nesting (LBN) sera utilisé afin d'étudier comment un stress survenant lors de la période postnatal précoce influence les trajectoires comportementales et neurobiologiques au cours de la vie. Les analyses seront réalisées à différents stades du développement lors de la période juvénile, l'adolescence et l'âge adulte afin de caractériser l'évolution des altérations comportementales, neurochimiques et moléculaires induites par ce stress.
Le second objectif de ce projet de thèse vise à tester l'hypothèse du « double hit », selon laquelle une première expérience adverse au cours du développement sensibiliserait l'individu aux effets d'un second stress survenant à l'adolescence. Cette hypothèse sera testée à l'aide de deux modèles de stress adolescent, un stress social chronique et une exposition au *****, afin de déterminer si un second stress révèle un phénotype anxio-dépressif chez les animaux préalablement exposés au LBN.
Enfin, le troisième objectif de la thèse étudiera les mécanismes neurodéveloppementaux sous-jacents à cette vulnérabilité en analysant la maturation des systèmes sérotoninergique et dopaminergique, deux systèmes impliqués dans la régulation des émotions, de la motivation et de la réponse au stress. Leur développement prolongé au cours des périodes postnatale et adolescente pourrait les rendre particulièrement sensibles aux perturbations environnementales.

Le projet recherche un.e doctorant.e motivé.e par la recherche fondamentale en neurosciences, titulaire d'un Master 2 en neurosciences, éthologie, biologie du développement ou sciences cognitives, avec une spécialisation en neurobiologie ou modèles animaux de psychopathologies.
Une expérience pratique en expérimentation animale (rongeurs) est fortement souhaitée, incluant la maîtrise des modèles de stress précoce (LBN) ou adolescent (stress social, *****), ainsi que des tests comportementaux (classique et en cage de vie type Intellicage...). Des compétences en techniques ex vivo (immunohistochimie, microscopie confocale, qPCR, Western blot, HPLC/ELISA) et en analyse de données (ImageJ, Prism, R/Python, statistiques avancées) seront appréciées. La connaissance des systèmes sérotoninergique et dopaminergique est un atout.
Le·a candidat·e devra faire preuve d'autonomie, de rigueur et d'un esprit d'analyse pour mener des protocoles longitudinaux complexes, ainsi que d'un bon niveau d'anglais scientifique pour la rédaction et les communications. Une sensibilité aux enjeux éthiques et au bien-être animal (3R) est indispensable.
Les compétences en imagerie cérébrale, bioinformatique ou projets interdisciplinaires seront un plus.