Thèse Mécanismes Moléculaires Vinculin-Dépendant pour Organiser le Reseau d'Actine Apical et la Migration Collective H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Institut Polytechnique de Paris École polytechnique École doctorale : Ecole Doctorale de l'Institut Polytechnique de Paris Laboratoire de recherche : BIOC - Laboratoire de Biologie Structurale de la Cellule Direction de la thèse : Anna POLESSKAYA ORCID 0000000278352335 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-09-25T23:59:59 La migration cellulaire collective dans les tissus épithéliaux repose sur une coordination mécanique précise entre les cellules voisines. Cette propriété se manifeste lorsque la reprise de la migration cellulaire est déclenchée au sein d'une monocouche mature à l'homéostase. Cette transition, appelée « unjamming », est induite par le remodelage des jonctions cellulaires en réponse à des signaux biochimiques ou à la détection par les cellules d'un espace vide dans leur environnement. Nos travaux récents ont révélé que la coordination du mouvement cellulaire est orchestrée par les fibres d'actine transcellulaires (TAFs). Ces câbles supracellulaires s'étendent de cellule en cellule à travers les jonctions adhérentes et se croisent au sein des cellules-noeuds, structurant ainsi le tissu en domaines géométriques et fonctionnels distincts qui coordonnent la dynamique collective à longue portée. En dehors de ces structures, la migration est désorganisée (James et al., en préparation).
Récemment, nous avons démontré in vitro que la contractilité de l'actomyosine déclenche l'assemblage hiérarchique du mécanisme jonctionnel mécanosensible -caténine/vinculine/VASP. Ce complexe inhibe activement les réseaux branché dépendants de l'Arp2/3 afin de favoriser l'allongement de faisceaux linéaires (Favarin et al., 2026). In vivo, ce basculement pourrait également dépendre des forces de traction exercées par la cellule voisine via une contrainte de cisaillement intercellulaire.
Pour analyser ce mécanisme, nous utilisons deux modèles génétiques qui modifient les TAFs. 1) Le modèle KO de la vinculine, dans lequel les TAFs restent courts et fragmentés, et où l'élongateur Mena (un homologue de VASP) s'accumule à l'extrémité des TAFs au niveau des jonctions intercellulaires. Ces petits TAFs agissent comme des perturbateurs mécaniques locaux qui désorganisent la migration. 2) Le mutant P878A de la vinculine, qui empêche la liaison de l'Arp2/3 et lève son inhibition (James et al., 2024). Cette suractivation locale de l'actine ramifiée supprime les TAF (bien que la vinculine P878A recrute massivement Mena), levant ainsi le frein mécanique et révélant la capacité intrinsèque de l'épithélium à migrer de manière hautement coordonnée
Nous émettons l'hypothèse que l'inhibition locale de l'Arp2/3 par la vinculine via P878 déclenche une réorganisation de l'actine ramifiée et oriente l'assemblage de l'actine vers le mécanisme d'élongation alpha-caténine/vinculine/Mena, permettant ainsi à la biogenèse des TAFs de coordonner le mouvement d'une cellule à l'autre. Dans le mutant P878A, la perte de cette inhibition empêche la formation des TAFs et la mécanotransduction des forces externes provenant des cellules voisines.
Pour comprendre cette régulation de l'homéostase des réseaux d'actine branchée et linéaire régulés par la vinculine, nous proposons de définir le protéome jonctionnel et comment ce dernier est modifié par des contraintes mécaniques appliquées à l'épithélium. Nous analyserons le rôle de candidats majeurs identifié dans ce crible, tout particulièrement en analysant la réaction de la monocouche à une modification locale des contraintes mécaniques.
Collective cell migration in epithelial tissues relies on fine mechanical coordination between neighboring cells. This property is revealed when the recovery of cell migration is triggered in a jammed mature monolayer. This transition, called unjamming, is driven by cell junction remodeling in response to biochemical signaling or cells sensing an empty space in their surroundings. Our recent work has revealed that the coordination of cell movement is orchestrated by Transcellular Actin Fibers (TAFs). These supracellular cables extend from cell to cell across adherens junctions and intersect within node cells, structuring the tissue into distinct geometric and functional domains that coordinate long-range collective dynamics. Outside these structures, migration is disorganized (James et al., in preparation).

Master 2 en Biologie cellulaire et /ou Moléculaire