Thèse une Approche Synergique Associer la Modélisation Mathématique et l'Analyse Quantitative d'Images pour Comprendre la Migration Cellulaire et la Dynamique du Cytosquelette au Cours de la Forma H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : MCD - Molecular, Cellular and Developmental Biology Unit Direction de la thèse : Julie BATUT ORCID 0000000219842094 Début de la thèse : 2027-09-01 Date limite de candidature : 2026-11-23T23:59:59 Le projet de thèse « IA-Olf-Mod », dirigé par le Dr J. Batut (CBI, Toulouse) en collaboration avec le professeur V. Uhlmann (Zurich), le Dr D. Sage (EPFL, Lausanne) et le Dr D. Sanchez (IMT, Toulouse), associe la manipulation génétique, la modélisation mathématique et l'imagerie guidée par l'intelligence artificielle afin d'étudier la migration cellulaire et la dynamique du cytosquelette au cours de la formation de l'organe olfactif du poisson-zèbre. Chez le poisson-zèbre, l'épithélium olfactif provient de progéniteurs neuronaux 12 heures après la fécondation (hpf) ; la neurogenèse contrôlée par Neurog1 donne naissance à des neurones olfactifs précoces (EONP, 12-24 hpf), des neurones sensoriels olfactifs ciliés (OSNc) et à microvillosités (OSNm, 20 à 48 hpf). La voie de signalisation Cxcl12a/Cxcr4b orchestre la formation de la placode et l'orientation neuronale ; cependant, en l'absence d'une migration adéquate, les neurones GnRH ne peuvent pas atteindre leur cible, conduisant au syndrome de Kallmann.
Pour relever ce défi biologique, le principal enjeu technique du projet consiste à traiter des ensembles de données d'imagerie 4D afin de permettre l'annotation automatique des types cellulaires et d'établir des liens entre l'identité cellulaires, leur statut de migration et la dynamique du cytosquelette. L'innovation réside dans le couplage bidirectionnel entre l'analyse d'images et les modèles mathématiques basés sur des agents (ABM) afin d'affiner l'interprétation biologique. Pour y parvenir, le projet s'est fixé trois objectifs principaux : 1) développer des outils open source pour l'annotation et le suivi multi-échelles (types cellulaires, dynamique du cytosquelette) ; 2) intégrer l'analyse d'images à des ABM afin d'affiner l'interprétation biologique ; 3) générer un atlas spatio-temporel en 3D de l'organe olfactif en développement. La méthodologie prévoit l'acquisition de données au CBI, l'étalonnage des ABM et deux séjours de deux mois à l'EPFL.
Les résultats attendus - à savoir un pipeline open source, un modèle ABM étalonné et un atlas 3D - nous permettront de comprendre les mécanismes de migration des cellules olfactives associés au syndrome de Kallmann, faisant ainsi progresser notre compréhension des mécanismes de développement et des pathologies tout en générant des outils assistés par l'IA accessible ouvertement tant à la communauté des sciences de la vie qu'à la recherche biomédicale.
Scientific Context
This project combines image analysis, mathematical modelling and artificial intelligence-guided image analysis to understand the dynamics of the cytoskeleton during olfactory cell migration leading to olfactory organ formation.

Zebrafish Olfactory Organ Development
Zebrafish serves as a powerful model organism for studying vertebrate organogenesis due to its external development, optical transparency, and genetic tractability. The olfactory epithelium arises from a horseshoe-shaped domain of neural progenitors at the interface between the neural plate and non-neural ectoderm at 12 hours post-fertilization (hpf). Neurogenesis proceeds in two distinct waves controlled by the transcription factor Neurog1, giving rise to early olfactory neuron progenitors (EONPs, 12-24 hpf), followed by ciliated (OSNc) and microvillous olfactory sensory neurons (OSNm, 20-48 hpf). These cells actively migrate from their initial domain to form bilateral clusters on either side of the telencephalon. Guidance cues, particularly the chemokine Cxcl12a and its receptor Cxcr4b, along with Slit/Robo and Netrin/DCC pathways, orchestrate both placode morphogenesis and axonal guidance. Disruption of these signals, such as loss of Cxcl12a or Cxcr4b, leads to defective placode formation. Critically, improper olfactory cell migration prevents GnRH neurons (which originate from the same embryonic region) from reaching their target, resulting in Kallmann syndrome-a genetic disorder characterized by hypogonadotropic hypogonadism and anosmia.
To understand the morphogenesis of the olfactory organ in a quantitative manner, do we use agent-based mathematical models (ABMs).
Agent-Based Modeling (ABM)
ABM is a computational approach that simulates the behavior of individual cells (agents) and their interactions within a defined environment. Each agent follows specific rules governing its movement, cell-cell interaction and responses to external signals (e.g., chemokines like Cxcl12a). ABM allows the emergence of collective behaviors (e.g., tissue morphogenesis) from the bottom-up, providing a framework to test hypotheses about cellular dynamics. In this project, ABM will be bidirectionally coupled with image analysis: experimental data (e.g., cell trajectories, cytoskeletal dynamics) constrain the models, while model predictions guide further imaging and biological validation. Previous work has already developed an ABM recapitulating Cxcl12a-driven olfactory placode morphogenesis (Zilliox et al., iScience 2025; Demont et al., STAR Protocols 2026), demonstrating that mosaic and heterochronic activation of Cxcl12a along the anteroposterior axis is crucial for correct placode formation.
We used live imaging to investigate cytoskeletal dynamics and cell type identity.

Live Imaging
Live imaging enables real-time observation of dynamic biological processes in intact, developing organisms. In this project, state-of-the-art quantitative live imaging is performed on zebrafish embryos, capturing 4D datasets (3D + time) with high spatial and temporal resolution (Aguillon et al., 2020; Zilliox et al., 2025). The imaging focuses on actin, microtubules, and actomyosin dynamics across the three key cell populations (EONP, OSNc, OSNm) over a 36-hour period (1 image every 10 minutes). This approach allows the tracking of cell migration paths, cytoskeletal reorganization, and nuclear dynamics during olfactory organ formation. The use of transgenic lines (to label specific cell types) and gene mutants (e.g., cxcl12a or cxcr4b) further enables the dissection of molecular mechanisms underlying these processes.
The project requires the tracking of thousands of olfactory cells at different scales (cellular and intracellular for cytoskeletal dynamics), involving powerful, quantitative image analysis.
Quantitative Image Analysis
Quantitative image analysis transforms raw imaging data into measurable, actionable insights through computational methods. This project employs automated segmentation (e.g., deep learning-based approaches like SAMJ for ImageJ/Fiji, García-López-de-Haro et al., Nature Communications 2026), tracking algorithms, and feature extraction to quantify cell behavior and cytoskeletal dynamics. The analysis focuses on linking cell type identity, migration status (in Cxcl12a-controlled vs. mutated embryos), and cytoskeletal dynamics (actomyosin, microtubules). Advanced methods, such as those developed by Prof. Virginie Uhlmann (Yamauchi & Uhlmann, Patterns 2026), enable the integration of annotated microscopy datasets to train and validate analysis pipelines. The ultimate goal is to automatically and quantitatively understand cell migration during olfactory organ development, reducing manual annotation effort and accelerating dataset creation for the biomedical community.
1. Develop multiscale annotation and tracking tools
o Automated segmentation of intracellular structures (actin, microtubules, migrasomes).
o Robust tracking over 36 hours.
o Deliverable: Open-source pipeline + annotated database.
2. Couple image analysis with ABM models to refine biological interpretation
o Extract dynamic constraints (spatial/temporal) from images.
o Calibrate and validate ABM models with experimental data.
o Deliverable: Calibrated ABM model + coupling methodology.
3. Generate a 3D spatiotemporal atlas
o 3D reconstruction of cell trajectories and intracellular structures.
o Integration of ABM predictions (e.g., force fields, gradients).
o Deliverable: Interactive 3D atlas of the developing olfactory organ.
Methods used in the IA-Olf-Mod PhD Project
Biological Model & Experimental Setup
- Zebrafish embryos as a model organism for studying olfactory organ development (12-48 hpf)
- Genetic manipulation:
o Transgenic lines to label specific olfactory cell types (EONP, OSNc, OSNm)
o Gene mutants (e.g., Cxcl12a or Cxcr4b knockouts) to disrupt signaling pathways and assess their role in migration
Live Imaging & Data Acquisition
- 4D imaging (3D + time) using state-of-the-art quantitative live microscopy
- 36-hour time-lapse recordings (1 image every 10 minutes) capturing:
o Actin dynamics
o Microtubule organization
o Actomyosin contractions
- Cell populations tracked:
o EONPs (12-24 hpf)
o OSNcs (ciliated olfactory sensory neurons, 20-48 hpf)
o OSNms (microvillous olfactory sensory neurons, 20-48 hpf)
- Data acquisition location: Centre for Integrative Biology (CBI, Toulouse)
Quantitative Image Analysis
- Automated segmentation:
o Deep learning-based approaches (e.g., SAMJ plugin for ImageJ/Fiji, Napari)
o Segmentation of intracellular structures (actin, microtubules, actomyosin)
- Cell tracking:
o Robust tracking of cell movements over 36 hours
o Extraction of dynamic constraints (spatial/temporal)
- Feature extraction:
o Quantification of cell type identity, migration status, and cytoskeletal dynamics
o Comparison between Cxcl12a-controlled and mutated embryos (without migration)
Agent-Based Mathematical Modeling (ABM)
- Development of ABMs to simulate Cxcl12a-driven olfactory placode morphogenesis
- Model calibration:
o Integration of experimental data (cell trajectories, cytoskeletal dynamics) into ABM parameters
o Validation against in vivo observations
- Bidirectional coupling:
o Image analysis ABM: Experimental data constrains model parameters
o ABM Image analysis: Model predictions guide further imaging and biological validation
Computational & Analytical Tools
- Open-source pipeline development for:
o Multiscale annotation
o Automated tracking
o 4D dataset analysis
- 3D spatiotemporal atlas generation:
o Reconstruction of cell trajectories
o Integration of ABM predictions (e.g., force fields, chemokine gradients)
o Interactive visualization of developing olfactory organ

Profil du candidat idéal :
- Formation : Master (ou équivalent) en biologie du développement, biologie cellulaire, neurosciences, bio-ingénierie, biologie computationnelle, mathématiques appliquées, informatique ou bio-informatique
- Expérience : Solides bases dans au moins l'un des domaines suivants :
o Sciences biologiques (par exemple, biologie du développement, migration cellulaire, modèles de poisson-zèbre)
o Sciences computationnelles/quantitatives (par exemple, analyse d'images, bioinformatique, modélisation mathématique)
- Motivation : Passion pour la recherche interdisciplinaire et volonté d'intégrer des approches biologiques, computationnelles et mathématiques
- Langue : maîtrise de l'anglais (écrit et oral) pour la communication scientifique.

Compétences techniques
Biologie Expérience avec des modèles de poisson-zèbre ou d'autres organismes modèles, en biologie cellulaire ou dans les processus de développement. Connaissance de la manipulation génétique, de l'imagerie in vivo ou du développement neurologique.
Microscopie et imagerie Connaissances de base en microscopie à fluorescence ou en imagerie in vivo. Expérience en microscopie confocale/à feuille de lumière, en imagerie 4D ou avec ImageJ/Fiji.
Programmation en Python, R ou MATLAB pour l'analyse de données.
Expérience en apprentissage profond (par exemple, TensorFlow, PyTorch), Git ou développement de macros ImageJ.
Analyse d'images Connaissance du traitement d'images ou de l'analyse quantitative. Expérience des algorithmes de segmentation, des outils de suivi ou de l'apprentissage automatique appliqués aux bio-images.
Modélisation mathématique Compréhension de base de la modélisation computationnelle ou des systèmes dynamiques. Expérience de la modélisation basée sur des agents (ABM), de la modélisation par équations différentielles ordinaires (ODE) ou partielles (PDE), ou des simulations biologiques.
Gestion des données : capacité à organiser et analyser de grands ensembles de données ; expérience du stockage dans le cloud, du contrôle de version (GitHub) ou des principes FAIR relatifs aux données.

Compétences scientifiques et transversales
- Pensée interdisciplinaire : capacité à intégrer des approches biologiques, informatiques et mathématiques pour résoudre des problèmes complexes
- Conception expérimentale : capacité à planifier et mener des expériences, en tenant compte des contrôles, de la reproductibilité et de la validation
- Analyse critique : Solides compétences analytiques et de résolution de problèmes pour interpréter les données d'imagerie et les résultats des modèles
- Collaboration : Expérience ou volonté de travailler en équipe avec des experts issus de divers domaines (biologie, mathématiques, imagerie)
- Communication : Capacité à présenter des travaux de recherche lors de conférences et à rédiger des articles scientifiques
- Adaptabilité : Volonté d'apprendre de nouvelles techniques (par exemple, microscopie avancée, ABM, apprentissage profond) et de s'adapter à des défis interdisciplinaires

Application link: https://edd-projets.utoulouse.fr/