Thèse Pulse-Masld Rôle des Plaquettes dans la Dysfonction de l'Endothélium Sinusoïdal Hépatique au Cours de la Maladie Stéatosique Hépatique Associée aux Troubles Métaboliques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Toulouse École doctorale : BSB - Biologie, Santé, Biotechnologies Laboratoire de recherche : I2MC - Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires Direction de la thèse : Sonia SEVERIN ORCID 0000000215662619 Début de la thèse : 2027-09-01 Date limite de candidature : 2026-11-23T23:59:59 La MASLD (pour Metabolic Associated Steatotic Liver Disease) est devenue la maladie hépatique chronique la plus répandue dans le monde, touchant plus de 30 % de la population mondiale, et émerge rapidement comme l'une des principales causes de carcinome hépatocellulaire (CHC). Malgré ce fardeau croissant, les mécanismes vasculaires précoces qui initient et font progresser la maladie restent mal compris, et les stratégies thérapeutiques actuelles ciblent principalement le métabolisme et l'inflammation, laissant les déterminants vasculaires largement inexplorés.
PULSE-MASLD place la vascularisation hépatique au coeur de la recherche sur la MASLD. L'hypothèse centrale est que la dysfonction précoce des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques (LSECs), induite par le dialogue plaquettes-endothélium, constitue un moteur pathogénique primaire et sous-estimé de la MASLD, précédant et favorisant la dysrégulation métabolique, l'inflammation, la fibrose et, in fine, le développement du CHC. Les LSECs sont les premières cellules hépatiques en contact direct avec les plaquettes circulantes et leurs médiateurs. Leur phénotype fenêtré assure le transport des lipides, la surveillance immunitaire et le tonus vasculaire via la production d'oxyde nitrique (NO), autant de fonctions profondément altérées dans la MASLD. Les plaquettes, désormais reconnues comme des acteurs actifs et non de simples témoins de la maladie hépatique, s'accumulent dans la microvasculature hépatique dès le stade stéatose et exercent un rôle dual selon le stade : protecteur en phase précoce et délétère aux stades avancés.
En combinant l'expertise de pointe en biologie plaquettaire de Toulouse avec l'expertise internationale en immunologie endothéliale hépatique de Birmingham, PULSE-MASLD répond à des questions qu'aucune équipe ne pourrait aborder seule. À partir de modèles murins nutritionnels et génétiques validés couvrant l'ensemble du spectre MASLD (stéatose, stéatihépatite, fibrose, CHC), combinés à une validation systématique sur des échantillons humains (patients biopsy-proven), le projet : (i) identifiera les signatures plaquettaires associées à la sévérité de la MASLD ; (ii) définira comment l'activation plaquettaire reprogramme le phénotype des LSECs (capillarisation, défenestration, activation pro-inflammatoire) ; (iii) déterminera les mécanismes moléculaires gouvernant l'adhésion des plaquettes aux LSECs pathologiques ; (iv) validera les signatures moléculaires plaquettes-LSECs comme biomarqueurs non invasifs et cibles thérapeutiques.
L'arsenal méthodologique inclut le profilage multi-omique (transcriptomique, protéomique, lipidomique), l'imagerie avancée (microscopie électronique, super-résolution, microscopie multiphotonique intravitale, imagerie light-sheet), la cytométrie spectrale, la microfluidique et des tests fonctionnels (ampérométrie du NO, perméabilité vasculaire). La validation humaine sera réalisée sur des échantillons du CHU de Toulouse et de l'Hôpital Queen Elizabeth de Birmingham.
PULSE-MASLD produira le premier cadre mécanistique intégré reliant biologie plaquettaire, dysfonction des LSECs et progression vers le CHC. En introduisant une couche de régulation vasculaire dans le paradigme métabolique actuel, il vise à identifier le stade auquel les interactions plaquettes-endothélium deviennent pathogènes, à révéler des cibles thérapeutiques pour les agents antiplaquettaires déjà disponibles, et à établir de nouveaux biomarqueurs de stratification précoce, là où les outils actuels sont les plus insuffisants. MASLD has become the most prevalent chronic liver disease worldwide and is rapidly emerging as one of the leading causes of hepatocellular carcinoma (HCC). Unlike other chronic liver diseases, MASLD-associated HCC can arise in the absence of cirrhosis, making identification of early pathogenic mechanisms and biomarkers a major clinical priority. Epidemiological and mechanistic studies suggest that antiplatelet therapies reduce fibrosis progression and HCC risk, suggesting that platelets are not merely biomarkers of disease severity but active participants in MASLD. Certainly obesity, ***** resistance and metabolic syndrome induce systemic platelet hyperreactivity, generating a pro-inflammatory and pro-thrombotic environment that is highly relevant to MASLD. Current therapeutic strategies for managing MASLD largely target metabolism, obesity and inflammation. However, there remains a major gap in our understanding of the vascular mechanisms that connect steatosis to progressive fibrosis and cancer development. Increasing evidence suggests that dysfunction of the liver sinusoidal endothelium is among the earliest pathological events in MASLD, preceding fibrosis and contributing to immune activation and tissue remodelling. Platelets accumulate within the hepatic microvasculature during MASLD and interact directly with resident liver cells through adhesion receptors, cytokines, chemokines and extracellular vesicles. Importantly, platelet activation appears to occur very early in disease pathogenesis. Experimental studies have observed platelet recruitment and microthrombus formation within the liver before advanced fibrosis develops, suggesting that platelets may be involved in disease initiation rather than simply responding to established injury. Although platelets and LSECs are increasingly recognised as key players in MASLD, surprisingly little is known about how they communicate with one another. However, several fundamental questions remain unanswered: How platelets drive LSEC dysfunction? Can platelet-LSEC interactions predict MASLD progression? This represents a major unmet need because anti-platelet and anti-thrombotic therapies are already clinically available, yet we lack sufficient mechanistic understanding to identify which pathways should be targeted and at what stage of disease. To identify platelet signature associated with MASLD severity and progression
To define how platelet activation alters across the MASLD spectrum
To determine how platelets drive LSEC dysfunction, capillarization and pro-inflammatory function
To validate Platelet:LSEC signatures as biomarkers in MASLD
This project combines multi-omics profiling (transcriptomics, proteomics, lipidomics), advanced imaging (electron microscopy, confocal and super-resolution microscopy, intravital multiphoton microscopy, light-sheet imaging), flow cytometry, microfluidics, and functional assays (NO measurement, vascular permeability). These approaches are applied to platelets and LSECs in validated nutritional and genetic murine models, with systematic validation on human samples from biopsy-proven MASLD patients.

Nous recherchons un(e) candidat(e) hautement motivé(e) et intellectuellement curieux(se), désireux(se) de relever le défi de travailler au sein de deux équipes géographiquement distinctes pour étudier la contribution de la biologie vasculaire et plaquettaire à la progression de la maladie stéatosique hépatique associée aux troubles métaboliques (MASLD) et au développement du cancer du foie. Le(la) candidat(e) travaillera à la fois à Toulouse et à Birmingham et devra démontrer les qualités suivantes : un solide bagage académique en immunologie, biologie cellulaire, biologie vasculaire et hépatologie. Une expérience technique préalable dans certains des domaines suivants est requise : culture cellulaire et isolement de cellules primaires, cytométrie en flux, microscopie/histologie et analyse d'images, biologie moléculaire, analyse transcriptomique et bioinformatique. Une expérience des aspects réglementaires, éthiques, de protection des données et de sécurité liés au travail avec des biomatériaux humains est souhaitable. Le(la) candidat(e) devra manifester un intérêt sincère pour la recherche translationnelle et pour le travail à l'interface de la biologie plaquettaire, de l'immunologie vasculaire et des maladies hépatiques. Compte tenu de la nécessité de travailler sur deux sites, le(la) candidat(e) devra faire preuve d'excellentes capacités d'organisation et de communication, ainsi que de la capacité à travailler de manière autonome tout en contribuant efficacement à des équipes multidisciplinaires. Le(la) candidat(e) retenu(e) devra passer environ deux ans à Toulouse (France) pour développer une expertise en biologie plaquettaire, cytométrie haute dimension et approches protéomiques/lipidomiques, puis environ un an à Birmingham (Royaume-Uni) pour appliquer ces approches aux cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques humaines, aux échantillons de patients et aux modèles précliniques fonctionnels de la fonction endothéliale dans la MASLD.

Application link : https://edd-projets.utoulouse.fr/