Thèse Génération d'Anticorps à Épitope Choisi Grâce à des Leurres d'Antigènes Générés par IA et Protein Design H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments École doctorale : Innovation thérapeutique : du fondamental à l'appliqué Laboratoire de recherche : Médicaments et Technologies pour la Santé Direction de la thèse : Hervé NOZACH ORCID 0000000240215204 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-10-31T23:59:59 L'objectif de ce projet est de générer de nouveaux anticorps ciblant très spécifiquement des épitopes choisis d'une toxine de plante, l'abrine, un potentiel agent du bioterrorisme. Le concept consiste à orienter la sélection des anticorps lors des phases de criblage à haut débit des répertoires immunitaires d'anticorps monoclonaux afin de cibler les épitopes pertinents pour la neutralisation de la toxine. Pour cela, nous proposons de générer des leurres d'antigènes modifiés dans les régions ciblées grâce à des outils d'IA et de Protein Design tels que ProteinMPNN, permettant d'exclure les anticorps dirigés contre les épitopes moins pertinents. Cette stratégie de sélection innovante devrait affiner considérablement le choix des anticorps, en ne conservant que les candidats présentant le mode d'action désiré. Grâce à cette approche ciblée, ces nouvelles molécules devraient démontrer une neutralisation efficace de la toxine et constituer des candidats thérapeutiques prometteurs pour le traitement des intoxications à l'abrine, pour lesquelles aucun anticorps n'est actuellement approuvé. L'obtention d'anticorps monoclonaux contre un antigène repose sur la génération de répertoires très divers d'anticorps qui sont ensuite criblés pour la reconnaissance de lantigène. Ces répertoires peuvent être issus de l'immunisation d'animaux ou de banques synthétiques et leur diversité permet d'obtenir des anticorps contre des régions très différentes de la surface de l'antigène, qu'on appelle épitope.
Les processus de sélection sont souvent à haut-débit mais comportent une part d'aléatoire et surtout ne permettent pas le ciblage d'un épitope en particulier. Pourtant, le choix de l'épitope ciblé peut devenir un facteur déterminant de la fonctionnalité des anticorps car la nature de lépitope intervient sur la fonction des anticorps. Selon l'épitope qu'ils reconnaissent, les anticorps peuvent neutraliser une activité, bloquer une interaction ou modifier une conformation. Le ciblage d'un épitope conservé présente également un intérêt majeur pour générer des anticorps à large spectre, capables de reconnaître différents variants d'un même antigène, comme ceux observés chez des pathogènes viraux ou bactériens. Le choix d'épitopes conservés est particulièrement utile en immunologie et en oncologie, car il peut conférer une cross-réactivité inter-espèces, par exemple entre humain et souris, facilitant ainsi les phases d'évaluation préclinique.
Comme l'épitope constitue un déterminant clé des propriétés fonctionnelles des anticorps thérapeutiques - influençant directement leur spécificité, leur efficacité et leur mode d'action - il apparaît essentiel, dès les phases de criblage, d'orienter la sélection des anticorps vers des épitopes précisément définis. Une telle approche maximise la probabilité d'identifier des candidats présentant les activités biologiques recherchées
L'objectif de ce projet est de générer de nouveaux anticorps ciblant très spécifiquement des épitopes choisis d'une toxine de plante, l'abrine, un potentiel agent du bioterrorisme. Le concept consiste à orienter la sélection des anticorps lors des phases de criblage à haut débit pour la reconnaissance d'épitopes neutralisants grâce à des leurres d'antigènes. Le choix de l'abrine se justifie par l'absence d'anticorps neutralisants efficaces pour le traitement de personnes exposées à cette toxine, ainsi que par sa forte homologie avec la ricine, pour laquelle des épitopes neutralisants ont été identifiés.

Ingénieure agronome