Thèse Ingénierie du Fibrocartilage Humain pour la Réparation du Disque Articulaire Temporo-Mandibulaire H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Claude Bernard Lyon 1 École doctorale : EDISS - Interdisciplinaire Sciences-Santé Laboratoire de recherche : LBTI - LABORATOIRE DE BIOLOGIE TISSULAIRE ET D'INGENIERIE THERAPEUTIQUE Direction de la thèse : Jean Daniel MALCOR ORCID 0000000342081294 Début de la thèse : 2026-12-01 Date limite de candidature : 2026-11-30T23:59:59 Les lésions dégénératives et traumatiques du disque de l'articulation temporo-mandibulaire (ATM) constituent un problème clinique majeur, responsable de douleurs chroniques et de limitations fonctionnelles, pour lesquelles il n'existe actuellement pas de solution de médicine régénératrice fiable. Ce disque est un fibrocartilage porteur de charge, soumis à des contraintes mécaniques complexes, dont la faible capacité de régénération représente un verrou thérapeutique important.

Ce projet vise à développer, par ingénierie tissulaire, un fibrocartilage humain fonctionnel destiné à mimer les propriétés biologiques et mécaniques du disque articulaire de l'ATM. Il repose sur l'utilisation de cellules humaines (chondrocytes issus de disques d'ATM, chondrocytes nasaux et cellules souches mésenchymateuses) ensemencées dans un hydrogel, servant de support mécanique.

Pour cela, nous stimulerons les hydrogels ensemencés avec des chondrocytes à des stimulus mécaniques, afin de favoriser la production de matrice extracellulaire et la maturation d'un tissu fibrocartilagineux artificiel. Par ailleurs, l'analyse de disques humains issus de déchets opératoires prélevés au cours de chirurgies de l'articulation temporo-mandibulaire permettra d'établir un référentiel biologique et mécanique réaliste. À terme, ce projet de thèse ambitionne de poser les bases d'une stratégie d'ingénierie tissulaire en approche autologue, qui pourra ensuite être appliquée à la reconstruction du disque de l'ATM.
On estime entre 20 et 25% la proportion de patients atteints de douleurs ou de dysfonctions en rapport avec une arthrose temporo mandibulaire dans la population mondiale. Or, les options thérapeutiques actuelles sont douloureuses, invasives et représentent des solutions uniquement à court terme.

L'ingénierie tissulaire et les thérapies cellulaires représentent des alternatives prometteuses pour la réparation du cartilage. Elles reposent sur des biomatériaux ensemencés de cellules produisant une matrice extracellulaire (MEC) cartilagineuse, aboutissant à un cartilage artificiel pouvant être implanté sur les lésions articulaires afin de remplacer le tissu endommagé.

En tant que composants cellulaires uniques du cartilage articulaire, les chondrocytes articulaires sont intuitivement les principaux candidats pour l'ingénierie tissulaire du cartilage. Cependant, ils présentent des limites importantes : leur prélèvement peut entraîner une morbidité au niveau du site donneur, et ils sont difficiles à isoler, à amplifier et à maintenir dans un phénotype stable, avec de faibles capacités de dépôt de MEC.
Pour contourner ces restrictions, les cellules souches mésenchymateuses (CSMs) constituent une alternative prometteuse, car elles sont hautement prolifératives et ont la capacité de se différencier en chondrocytes.

L'objectif de ce projet est de générer un néo-fibrocartilage humain présentant des propriétés biologiques, structurales et mécaniques compatibles avec la réparation du disque articulaire de l'ATM.
Ce travail commencera par l'identification de la source cellulaire la plus pertinente parmi trois types cellulaires : Cellules souches mésenchymateuses (MSC), Chondrocytes nasaux humains (NCs), Chondrocytes issus de disques articulaires (CDA) humains.
Ce travail commencera par l'identification de la source cellulaire la plus pertinente parmi trois types cellulaires : Cellules souches mésenchymateuses (MSC), Chondrocytes nasaux humains (NCs), Chondrocytes issus de disques articulaires (CDA) humains. Un premier objectif consistera donc à établir le profil des NCs, de CSMs et de CDAs afin d'évaluer leurs capacités prolifératives, inflammatoires et productrices de MEC.

Notre second objectif est de produire des biomatériaux hybrides qui réunissent les caractéristiques biologiques et mécaniques adéquates pour la bioproduction de cartilage artificiel.

Dans un troisième objectif, nous allons favoriser la différenciation des CNs, CDAs et MSCs en chondrocytes fonctionnels et stimuler la production d'une MEC cartilagineuse, à l'aide de stimuli mécaniques. Le profil de ces différents types cellulaires seront établis après extraction et après amplification. Nous analyserons leur capacité de prolifération, leur phénotype et la composition de la MEC produite. Nous identifierons les conditions de culture pour une amplification efficace, puis lesquels parmi les CSMs, CNs et CDAs expriment les marqueurs caractéristiques du fibrocartilage (en comparaison avec le cartilage hyalin). Bien que le disque articulaire ne soit pas composé d'une population de cellule homogène (avec des cellules fibroblastiques et de type fibro-chondrocytes), nous nous concentrerons ici sur l'extraction de cellules provenant de la partie saine antérieure du disque (qui est la moins endommagée dans plus de 90% des cas). L'étude du profil individuel de chaque sous-population de cellules sera effectué en parallèle dans notre laboratoire et dans les années à venir, mais se situe hors du cadre de ce projet. Toutefois, les cellules provenant d'un disque articulaire arthrosique ou endommagé, même si prélevées dans la partie saine, risque d'être sujettes à l'inflammation du tissu environnant. Un élément important de notre projet consistera donc à établir le profil inflammatoire des CDAs et de les comparer à celui des CNs et des MSCs.

Afin que les gels de fibrine conservent leur intégrité structurelle malgré les charges lourdes et répétitives exercées sur le genou ou la hanche, ils seront moulés dans une structure 3D poreurse et rigide à base de collagène, obtenue par lyophilisation. La porosité de cette structure permettra un ancrage solide du gel de fibrine et sera adaptée à la forme de la lésion. Les propriétés mécaniques du biomatériau obtenu seront ajustées par réticulation des matrices de collagène avec de l'EDC afin de correspondre à celles du fibrocartilage sain et d'assurer une résistance suffisante à une implantation à long terme dans les articulations.

Enfin, ce biomatériau sera soumis à des contraintes mécaniques afin de prédire sa résistance à une implantation in vivo en remplacement du disque articulaire de l'ATM. Au préalable, un tissu artificiel sera produit à l'aide de NCs, de CSMs ou de CDAs encapsulés dans des construits fibrine/collagène, traités avec des facteurs de croissance stimulant la production de MEC de fibrocartilage. En parallèle, les conditions déjà connues pour l'obtention de cartilage hyalin seront appliquées pour comparaison et comme contrôle. Un conditionnement mécanique par compression dynamique du fibro-cartilage artificiel sera également effectué. Notre objectif est de stimuler ainsi la production de MEC par les chondrocytes encapsulés dans le gel de fibrine, et d'assurer la maturation fonctionnelle du cartilage.

La candidate aura de solides compétences en biologie cellulaire et en ingénierie tissulaire. Elle aura également accès à des déchets opératoires de l'articulation temporo-mandibulaire et sera capable d'extraire des chondrocytes à partir de tissus de cartilage natifs.