Thèse Impact de l'Hématopoïèse Clonale Infiltrant la Tumeur sur la Progression et la Réponse au Traitement H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie Direction de la thèse : Iñigo LANDA ORCID 0000000228178295 Début de la thèse : 2026-11-17 Date limite de candidature : 2026-11-15T23:59:59 L'hématopoïèse clonale (CH) est un processus lié au vieillissement au cours duquel des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques acquièrent des mutations somatiques et génèrent des populations clonales de cellules sanguines. Chez les patients atteints de cancer, ces cellules immunitaires dérivées de la CH peuvent infiltrer le microenvironnement tumoral et influencer l'immunité antitumorale ainsi que l'évolution clinique. Le carcinome thyroïdien anaplasique (ATC), l'un des cancers thyroïdiens les plus agressifs, présente une forte infiltration immunitaire, notamment de macrophages associés aux tumeurs, ce qui en fait un modèle pertinent pour étudier l'impact de la CH.

Ce projet de doctorat vise à intégrer des données cliniques et de séquençage multiomique à cellule unique afin de caractériser le microenvironnement tumoral de l'ATC en présence de CH et d'évaluer son influence sur la progression de la maladie et la réponse aux traitements.

Dans un premier temps, une cohorte de 82 patients atteints d'ATC à Gustave Roussy sera analysée à partir des données de séquençage générées en routine clinique, incluant l'ADN tumoral et l'ADN libre circulant plasmatique. Cette analyse permettra de définir les paysages mutationnels de la CH et de la tumeur, ainsi que la fréquence de détection des mutations de CH dans les tissus tumoraux. Des échantillons supplémentaires seront collectés prospectivement en collaboration avec le comité des cancers de la thyroïde.

Dans un second temps, des tumeurs sélectionnées seront étudiées par transcriptomique spatiale et transcriptomique à cellule unique en lectures longues. Cette approche permet de capturer des transcrits complets et d'attribuer, en principe, un génotype CH à des cellules individuelles, autorisant une comparaison directe entre cellules immunitaires mutées et non mutées au sein d'un même échantillon. L'objectif est de déterminer comment ces cellules remodelent le microenvironnement tumoral, en caractérisant leurs états transcriptionnels et leur organisation spatiale par rapport aux cellules tumorales.

Les données moléculaires seront ensuite intégrées aux données cliniques afin d'évaluer l'effet des traitements sur les états cellulaires et l'expression génique dans les tumeurs CH-positives. Cette approche pourrait révéler de nouveaux mécanismes expliquant l'impact des cellules immunitaires mutées sur la réponse thérapeutique et le pronostic des patients, et identifier de potentielles cibles thérapeutiques applicables à d'autres cancers solides où la CH est fréquente.

Enfin, les mécanismes prioritaires seront étudiés au moyen d'expériences fonctionnelles, notamment des modèles de co-culture associant des cellules myéloïdes porteuses de mutations de CH à des cellules tumorales ou à des organoïdes dérivés de patients, afin d'évaluer leur influence sur la biologie tumorale et la réponse aux traitements.

Les patients atteints d'ATC ont une survie médiane d'environ un an et disposent de peu d'options thérapeutiques. Étant donné que la CH est fréquemment détectée lors du séquençage clinique de routine, comprendre son rôle dans la tumeur pourrait améliorer la stratification et la prise en charge des patients. Les méthodes et données générées dans ce projet auront également un intérêt pour de nombreux autres cancers solides dans lesquels la CH est fréquente.
Clonal hematopoiesis (CH) is an age-associated process in which hematopoietic stem and progenitor cells acquire somatic mutations, most often in the epigenetic regulators DNMT3A, TET2 and ASXL1, and give rise to expanded populations of clonally related blood cells. CH is detected in 25-30% of patients with cancer and is increasingly recognized as a determinant of clinical outcome.
CH-derived immune cells are not confined to the blood. Leukocytes carrying CH mutations infiltrate solid tumors, a phenomenon termed tumor-infiltrating clonal hematopoiesis (TI-CH), where they remodel the local immune microenvironment. Across a pan-cancer cohort, TI-CH was present in a quarter of CH carriers and conferred an increased risk of death relative to CH restricted to the blood. The infiltrating cells are predominantly myeloid, and TET2 mutations are the strongest predictor of tumor infiltration.
Anaplastic thyroid cancer (ATC) is a particularly relevant setting in which to study this phenomenon. ATC is a rare and uniformly aggressive malignancy of the elderly, distinguished from differentiated thyroid cancer by extensive infiltration with tumor-associated macrophages, and thyroid cancer shows the highest CH prevalence of any solid tumor, with CH detected in approximately one third of ATC patients. Responses to combined BRAF/MEK inhibition, the standard of care in BRAFV600E-mutant disease, are rarely durable. Recent preclinical work implicates Tet2-mutant macrophages directly, showing that they accumulate within ATC tumors and drive resistance to this treatment through TGF-family signaling.
Despite these advances, the cellular and molecular landscape of TI-CH in human ATC remains poorly characterized. Key questions include which immune populations harbor CH mutations, how mutant and wild-type cells differ in their transcriptional programs, and how these populations are spatially organized within the tumor microenvironment. Whether the effects of TI-CH extend beyond TET2 mutations and how they relate to clinical outcomes and therapeutic response also remain unresolved. Addressing these questions requires integrating CH genotyping with single-cell and spatial molecular profiling.
Because CH is already detected incidentally during routine clinical sequencing, determining what these cells do within the tumor is a necessary step toward establishing whether this information has value for patient management in a disease with few therapeutic options.
This project aims to integrate clinical and single-cell multiomic sequencing data to characterize the tumor microenvironment of ATC in the presence of CH, and to characterize the impact of CH on disease progression and response to therapy.

Objective 1: Characterize the CH and tumor mutational landscape of a cohort of 82 ATC patients from Gustave Roussy using routine clinical sequencing data.

Objective 2: Decipher the cellular, transcriptional, and spatial features of the tumor microenvironment of CH-positive ATC using single-cell and spatial transcriptomics.

Objective 3: Investigate associations between tumor-infiltrated CH, disease progression, and treatment response through integration of molecular and clinical data.

Objective 4: Functionally investigate prioritized candidate mechanisms using co-culture models of CH-mutant myeloid cells and tumor cells or patient-derived organoids.

Analyse des données de séquençage de nouvelle génération (NGS)
Analyse de transcriptomique à cellule unique
Programmation en R et/ou Python
Expérience des environnements de calcul haute performance (HPC) et de l'analyse de grands jeux de données
Développement ou adaptation de pipelines d'analyse personnalisés
Analyse intégrative de données génomiques, transcriptomiques et cliniques
Capacité à formuler des hypothèses biologiques et à concevoir des expériences de validation fonctionnelle