Thèse Déterminants Moléculaires de la Reconnaissance et de la Stabilité des Odorant-Binding Proteins Approches en Milieux Aqueux et Déshydratés H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Côte d'Azur
École doctorale : SFA - Sciences Fondamentales et Appliquées
Laboratoire de recherche : ICN - Institut de Chimie de Nice
Direction de la thèse : Cornelia MEINERT ORCID 0000000272562112
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-24T23:59:59L'olfaction repose sur des interactions moléculaires complexes entre odorants, protéines solubles et récepteurs membranaires. Chez les mammifères, les protéines de liaisons aux odorants (Odorant Binding Protein, OBP), appartenant à la famille des lipocalines, lient de nombreux composés volatils, mais leur rôle exact en olfaction reste débattu. En particulier, leur fonctionnement hors milieu aqueux, pourtant clé pour des applications en biosenseurs, est largement méconnu. Des travaux récents menés au sein de notre équipe, dans le cadre d'un consortium multidisciplinaire, ont permis de décrypter les mécanismes de reconnaissance des ligands par les lipocalines . En combinant modélisation moléculaire et validation expérimentale, nous avons identifié des régions structurales clés contrôlant l'entrée des ligands, mis en évidence l'impact de mutations sur la liaison, et montré le rôle des effets allostériques dans la modulation des interactions. Une analyse à l'échelle génomique a également révélé des mécanismes conservés au sein de cette famille de protéines. Dans ce contexte, cette thèse vise à approfondir ces résultats en se focalisant sur les OBPs, afin de caractériser leurs changements conformationnels, leur stabilité en conditions sèches, et les déterminants moléculaires de leur spécificité de liaison.

FR
Les travaux récents de l'équipe ChemSenSim ont mis en évidence, à travers une approche intégrative combinant modélisation moléculaire et validation expérimentale, le rôle de la plasticité structurale, des effets allostériques et de régions clés contrôlant la reconnaissance des ligands. Ces résultats ont permis d'identifier des mécanismes conservés au sein des protéines chémosensorielles.
Cependant, le comportement des OBPs en conditions non aqueuses, pourtant crucial pour des applications en biosenseurs, reste largement inexploré. Ce projet vise ainsi à mieux comprendre les relations entre structure, dynamique et fonction de ces protéines, en particulier dans des environnements secs, afin de lever des verrous fondamentaux et applicatifs en détection chimique.

EN
Recent work from the ChemSenSim team has highlighted, through an integrative approach combining molecular modeling and experimental validation, the role of structural plasticity, allosteric effects, and key regions controlling ligand recognition. These results have enabled the identification of conserved mechanisms within chemosensory proteins.
However, the behavior of OBPs under non-aqueous conditions, although crucial for biosensor applications, remains largely unexplored. This project therefore aims to better understand the relationships between structure, dynamics, and function of these proteins, particularly in dry environments, in order to overcome key fundamental and applied challenges in chemical sensing.

FR
Ce projet vise à mieux comprendre les mécanismes moléculaires de reconnaissance, de dynamique et de stabilité des odorant-binding proteins (OBPs), en particulier en conditions non aqueuses. L'étude de l'influence de paramètres tels que les mutations et l'environnement physico-chimique permettra d'identifier les déterminants structuraux contrôlant la liaison des ligands et les transitions conformationnelles.

EN
This project aims to improve our understanding of the molecular mechanisms underlying ligand recognition, conformational dynamics, and stability of odorant-binding proteins (OBPs), particularly under non-aqueous conditions. Investigating the influence of parameters such as mutations and the physicochemical environment will enable the identification of the structural determinants governing ligand binding and conformational transitions.

FR
Le projet combine dynamique moléculaire (échelle microseconde, échantillonnage avancé, calculs d'énergie libre) et techniques expérimentales (dichroïsme circulaire synchrotron, ITC, SPR) afin d'étudier l'effet de l'hydratation sur la structure, la dynamique et la fonction des OBPs.
Plan de travail /
-WP1: Dynamique conformationnelle et liaison ligand
-WP2: Stabilité et fonction en phase sèche
-WP3: Evaluation de la cinétique de liaison des ligands
-WP4: Design rationnel de mutants pour modifier la spécificité ou la cinétique

EN
The project combines state-of-the-art molecular dynamics simulations (microsecond timescale, enhanced sampling, free energy calculations) with experimental techniques (synchrotron circular dichroism, ITC, SPR) to investigate the impact of hydration on OBP structure, dynamics, and function.
Work Plan
-WP1: Conformational dynamics and ligand binding
-WP2: Stability and function in dry conditions
-WP3: Evaluation of ligand binding kinetics
-WP4: Rational design of mutants to modulate specificity or kinetics

Le/la candidat(e) devra posséder une solide formation en dynamique moléculaire et en biophysique des protéines, lui permettant de comprendre et d'analyser les relations entre structure, dynamique et fonction. Une bonne maîtrise d'au moins un logiciel de dynamique moléculaire (GROMACS, AMBER ou NAMD) est attendue, incluant la préparation des systèmes, la conduite des simulations et l'analyse des trajectoires. Des compétences en programmation, notamment en Python, sont requises afin de développer des scripts d'analyse, automatiser les workflows et traiter des jeux de données complexes.

Une familiarité avec les concepts de modélisation moléculaire (docking, champs de force, calculs d'énergie libre) ainsi qu'avec les outils d'analyse de trajectoires et de réseaux dynamiques constituera un atout. Une ouverture aux approches expérimentales (biophysique, biochimie) est également souhaitée afin de favoriser l'intégration et l'interprétation croisée des résultats.

Enfin, le/la candidat(e) devra démontrer un fort intérêt pour les approches interdisciplinaires à l'interface entre chimie, biologie et physique, ainsi qu'une capacité à travailler en collaboration dans un environnement multidisciplinaire.