Thèse Exploration des Relations Bidirectionnelles Entre Préfragilité et Syndrome Métabolique par une Approche Multidimensionnelle pour un Diagnostic Intégratif Plus Précoce au Cours du Vieillissem H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Clermont Auvergne
École doctorale : Sciences de la Vie, Santé, Agronomie, Environnement
Laboratoire de recherche : UNH - Unité de Nutrition Humaine
Direction de la thèse : Estelle PUJOS-GUILLOT ORCID 0000000246935712
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-29T23:59:59

La population mondiale vieillit avec une augmentation des maladies chroniques et un déclin fonctionnel. Pourtant, les transitions dynamiques caractérisant le vieillissement, résultant de facteurs intrinsèques et extrinsèques, restent mal comprises. Dans un contexte de recherche sur le vieillissement en bonne santé, la fragilité, et son état réversible précoce, la préfragilité, représentent une cible de prévention majeure de par leurs composants multifactoriels. En effet, certains facteurs métaboliques jouent un rôle clé dans le développement de la fragilité, tandis que la fragilité elle-même conduit à d'autres altérations métaboliques, créant un cercle vicieux de mauvaise alimentation, perte musculaire et activité physique réduite.
Ce projet de thèse propose d'explorer les relations bidirectionnelles entre préfragilité et syndrome métabolique (MetS), en combinant épidémiologie et biomarqueurs. Nos objectifs sont : 1) identifier les liens entre préfragilité, métabolisme et MetS en relation avec les processus physiopathologiques impliqués, 2) analyser les facteurs de risque associés, et leurs interactions, et 3) déterminer l'impact de la présence de la co-occurrence sur la trajectoire de vieillissement. Ce projet s'appuiera sur une collaboration multidisciplinaire en cours entre chercheurs dans le domaine du métabolisme et de la nutrition, épidémiologistes, et experts du domaine métabolomique.
Comte B, et al (2021). Multiplatform metabolomics for an integrative exploration of metabolic syndrome in older men. EBioMed. 69:103440.

La population mondiale vieillit rapidement ; les adultes de plus de 65 ans devraient atteindre 30 % d'ici 2060 (United Nations, World population prospects Highlights, 2019 rev, Beard JR et al., Lancet 2016). En parallèle, il y a une augmentation concomitante des maladies chroniques et un déclin fonctionnel. Cependant, les transitions dynamiques qui caractérisent le vieillissement, un processus façonné à la fois par des facteurs intrinsèques et environnementaux, restent loin d'être entièrement comprises (Franceschi C et al., Ann. NY. Acad. 2000). Dans un contexte de recherche sur le vieillissement en bonne santé, la fragilité, et son état réversible précoce, la préfragilité, représentent une cible de prévention majeure de par leurs composants multifactoriels. En effet, certains facteurs métaboliques jouent un rôle clé dans le développement de la fragilité, tandis que la fragilité elle-même conduit à d'autres altérations métaboliques (Mishra M et al. Cell Metab. 2024). Les perturbations métaboliques liées à l'âge, y compris la dysfonction mitochondriale, une altération de la régulation du glucose, un déséquilibre hormonal, le stress oxydatif et l'inflammation, jouent un rôle central dans l'apparition et l'aggravation de la fragilité. Inversement, la fragilité peut elle-même accélérer le déclin métabolique, créant un cercle vicieux de mauvaise nutrition, de métabolisme en déclin, de perte musculaire et d'activité réduite. Le syndrome métabolique (MetS, Alberti KG et al. Circulation. 2009), qui touche jusqu'à 40 % des personnes âgées, partage ces dysfonctionnements métaboliques et est souvent associé à la fragilité (plus de 23 % chez les adultes de plus de 63 ans), ce qui amplifie les risques de déclin fonctionnel (Barzilay JI, et al. Arch Intern Med. 2007, Hoogendijk EO et al. Exp Gerontol. 2017, Saifuddin Ekram ARM et al. J Nutr. Health Aging 2023, Chen MZ et al. J Nutr. Health Aging 2021). Dans ce contexte, ce projet propose d'explorer les relations bidirectionnelles entre préfragilité et syndrome métabolique, en combinant métabolisme et épidémiologie.

Dans ce contexte, ce projet propose d'explorer les relations bidirectionnelles entre préfragilité et syndrome métabolique, en combinant métabolisme et épidémiologie.
Nous émettons l'hypothèse que les phénotypes de co-occurrence préfragilité / MetS présentent des caractéristiques distinctes, dans leur genèse et leurs mécanismes physiopathologiques, avec des facteurs comportementaux comme déterminants majeurs. Le projet se structure autour de trois objectifs : 1) identifier les liens entre préfragilité, métabolisme et MetS en relation avec les processus physiopathologiques impliqués, 2) analyser les facteurs de risque associés, et leurs interactions, et 3) déterminer l'impact de la présence de la co-occurrence sur la trajectoire de vieillissement.

Ce projet exploite les données épidémiologiques (phénotypiques, nutritionnelles, activité physique...) de la cohorte NuAGE (Etude longitudinale sur la nutrition et le vieillissement au Québec, n=1453, 5 visites longitudinales, Gaudreau et al. Rejuvenation Res. 2007), incluant une sous-étude cas/témoin à 4 groupes appariés (contrôles, préfragiles, MetS, co-occurrents préfragilité-MetS ; n=500, ratio 1:1:1:1), que nous avons réalisée, disposant également de données métabolomiques non ciblées déjà collectées. L'étude des liens entre préfragilité, métabolisme et MetS sera réalisée grâce à l'exploitation de données métabolomiques. La métabolomique non ciblée est maintenant reconnue comme un outil puissant pour explorer les phénotypes liés aux maladies métaboliques comme le MetS et la fragilité (Pujos-Guillot E et al, J. Prot. Res. 2017; Pujos-Guillot E et al, Front. Physiol. 2019; Comte B et al, eBioMed. 2021), donnant une vue intégrée du métabolisme résultant des interactions entre les facteurs intrinsèques et extrinsèques. Les données épidémiologiques des 1453 sujets NuAge seront ensuite utilisées pour identifier les déterminants comportementaux - qualité de l'alimentation, activité physique, sédentarité - associés aux phénotypes et à leurs interactions, par modélisation épidémiologique (régression logistique multinomiale, analyses d'interaction). Les données métabolomiques seront également intégrées aux données épidémiologiques à l'aide de méthodes multiblocs, pour étudier les liens entre les facteurs de risque et les profils métaboliques, en association avec les processus pathophysiologiques précédemment décrits. Enfin, l'impact de la co-occurrence sur les trajectoires de vieillissement sera modélisé en utilisant les données longitudinales (modèles mixtes de croissance, GBTM), en ciblant le déclin fonctionnel et les événements de santé incidents.

- Master 2 en biologie ou épidémiologie
- Des connaissances en statistiques seraient appréciées, ainsi que l'utilisation de scripts R.
- Une expérience en métabolomique serait un plus

- Curiosité, esprit critique, autonomie
- Motivation pour évoluer dans un environnement pluridisciplinaire (Métabolisme, Nutrition, Epidémiologie, Métabolomique) et interagir avec différents acteurs
- Bonnes capacités de synthèse et de communication à l'oral et à l'écrit

- Très bon dossier universitaire. Conditions pour postuler au concours: Moyenne générale du M2 >12/20 + Classement du candidat dans la première moitié de la promotion M2 + Pouvoir justifier de ses notes et classement final fin juin 2026).
Pour candidater, contacter Estelle Pujos-Guillot (****@****.**) : un seul candidat sera présenté sur le sujet au concours de l'Ecole Doctorale.

Niveau de français et d'anglais requis: Intermédiaire supérieur: Vous pouvez utiliser la langue de manière efficace et vous exprimer précisément.