Thèse Identification de Nouveaux Traitements Surpassant la Résistance au Cabozantinib dans le Cancer du Rein. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier Direction de la thèse : Céline GONGORA-NATIVEL ORCID 0000000190344031 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 Ce projet de thèse concerne le cancer du rein (RCC) et consiste à comprendre les mécanismes de résistance au cabozantinib (inhibiteur multi-kinase de MET, AXL et VEGFR2) et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. En effet, le cabozantinib est un traitement utilisé dans le cancer du rein, mais pour lequel les tumeurs développent rapidement une résistance. Le but de notre travail est de sélectionner de nouvelles combinaisons de traitement pour améliorer la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer du rein et de surpasser la résistance aux traitements. Pour cela, nous avons identifié les réponses adaptatives induites par le cabozantinib et montré que la voie PI3K/mTOR est activée par le traitement.
Dans les cellules RCC, nous avons alors montré que l'inhibition de la voie mTOR améliorai l'efficacité du cabozantinib. Au niveau moléculaire cette combinaison de traitement inhibe la traduction, impacte le métabolisme lipidique et empêche la respiration mitochondriale. Le projet de thèse est (1) de confirmer l'efficacité de cette combinaison in vivo, dans un modèle de greffe syngénique orthotopique, en association avec une immunothérapie, et d'étudier le rôle du système immunitaire et (2) d'étudier l'impact de cette combinaison de traitement sur la nature et la fonction des mitochondries.

Le but ultime de ce projet est d'identifier la meilleure combinaison synergique pour un bénéfice direct aux patients. Nous comptons donc réaliser à moyen terme un essai clinique de phase précoce grâce au docteur Diego Tosi, co-directeur de la thèse, et responsable de l'unité d'essais cliniques de phase précoce à l'ICM Val D'Aurelle Montpellier.
Le Cabozantinib est un inhibiteur de tyrosines kinases, actuellement utilisé pour le traitement du ccRCC. Ce dernier est un multi inhibiteur ciblant le récepteur MET, le VEGFR, RET, AXL et KIT impliqués dans l'angiogenèse et la croissance tumorale (Desai and Small, 2019). Bien que son efficacité ait été validée dans plusieurs essais cliniques, des résistances à ce traitement apparaissent et la compréhension de ces mécanismes est peu documentée. Ainsi l'objectif de ce projet vise à caractériser de nouvelles voies de signalisation activées par le Cabozantinib dans ce type de cancer afin d'identifier des cibles cellulaires impliquées dans le mode d'action du cabozantinib. Nous avons donc étudié in vitro l'activation ou l'induction par le cabozantinib (1) des voies de signalisations par analyse protéomique RPPA (Reverse phase protein array) et (2) du transcriptome par RNA Seq dans trois lignées cellulaires de cancer du rein (786-O, Caki-1 et Caki-2). L'analyse des résultats de ces deux omics indique une activation spécifique de la voie PI3K/mTOR potentiellement responsable de la résistance au cabozantinib. Nous avons ensuite montré qu'une combinaison d'inhibiteur de mTOR avec la cabozantinib était très efficace contre la croissance des cellules de ccRCC.
Le projet de thèse va se focaliser sur la comprehension du mécanisme de synergie entre l'inhibiteur de mTOR et le cabozantinib. Ce projet sera alors divisé en 2 parties : (1) confirmer l'efficacité de cette combinaison in vivo, dans un modèle de greffe syngénique orthotopique, en association avec une immunothérapie, et d'étudier le rôle du système immunitaire et (2) étudier l'impact de cette combinaison de traitement sur la nature et la fonction des mitochondries.
Ce projet de thèse vise à comprendre les mécanismes de résistance au cabozantinib et à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, susceptibles de surmonter cette résistance. Ainsi, les données préliminaires de ce projet montrent un profil de reprogrammation du kinome et du transcriptome suite au traitement par le cabozantinib des lignées de cellules ccRCC. Sur la base de ces profils, nous avons sélectionné un inhibiteur des kinases pour effectuer des combinaisons avec le cabozantinib pour surpasser la résistance.
L'objectif du projet est donc d'identifier la meilleure combinaison avec le cabozantinib et d'identifier les mécanismes moléculaires impliqués, notamment au niveau du métabolisme et de l'activation du système immunitaire anti-tumoral. 1. Evaluation de l'efficacité de cabozantinib+mTOR inhibiteur in vivo, dans un modèle de greffe syngénique orthotopique, en association avec une immunothérapie.
Dans cette première partie, nous grefferons les lignées de cancer du rein murines RENCA dans la capsule réale des souris immunocompétentes Balb/c et nous traiterons les souris avec la cabozantinib seul, l'inhibiteur de mTOR seul, ou la combinaison des deux, en présence ou pas de l'anti-PD1. Nous suivront l'evolution de la croissance tumorale, ainsi que la PK des médicaments utilisés. En point terminal nous étudierons l'infiltration immunitaire et identifierons la nature et la fonction des cellules immunitaires infiltrées par immunihistochimie et cytometrie en flux.

2. Impact de la combinaison cabozantinib + mTor inhibiteur sur la nature et la fonction des mitochondries.
Dans trois lignées cellulaires de ccRCC nous étudierons le nombre et le phénotype des mitochondrie apres traitement par microscopie électronique à balayage. Nous réaliserons des analyses fonctionnelles de métabolisme comme le SeaHorse, et la technologie Scenith. Nous analyserons aussi les enzymes impliqués dans le métabolisme par protéomique en cellule unique.

Sont requises pour ce projet de solides compétences pratiques en culture cellulaire, test cytotoxiques, biologie moléculaire (PCR, RT-qPCR, et Western blot) et cytométrie en flux ainsi qu'une bonne connaissance théorique de la cancérologie, de l'immunologie et de la réponse aux traitements. Des notions de base en bioinformatique serait un plus (utilisation de R...). De plus le candidat doit être intéressé par l'expérimentation in vivo.