Thèse Rôle de la Fibuline dans la Fibrose Associée aux Maladies Métaboliques Mécanismes Moléculaires H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé Laboratoire de recherche : BC2M - Biocommunication en Cardio-Métabolique Direction de la thèse : Caroline DESMETZ ORCID 0000000285306011 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59 La fibrose est une réponse commune survenant au cours de multiples maladies métaboliques (syndrome métabolique, diabète, obésité, MASH*, IPF**), et représente un défi thérapeutique majeur. Nos travaux récents ont identifié la fibuline comme un acteur clé dans la fibrose cardiaque, via la transition endothélio-mésenchymateuse et les voies de signalisation du TGF-beta (thèse Mohammed MIMOUNI soutenue en 2024). Dans ce contexte, la Fibuline a été identifiée comme cible thérapeutique et fait l'objet d'un projet de maturation avec la SATT AxLR (2025-2027).

Ce projet propose d'étendre cette investigation à d'autres organes affectés par la fibrose métabolique (poumon, foie), afin d'identifier ses mécanismes d'action spécifiques ou communs selon l'organe.

*MASH: metabolic dysfunction associated steatohepatitis
**IPF: idiopathic pulmonary fibrosis La fibrose pathologique affecte de multiples organes comme la peau, les poumons, les reins, le foie et le coeur (Weiskirchen 2019). Elle correspond à un dépôt de tissu cicatriciel se développant en réponse à des lésions tissulaires survenant au cours de nombreuses maladies chroniques, comme certaines maladies métaboliques et cardio-vasculaires, ou encore pulmonaires, ainsi que dans les cancers. Les maladies associées à la fibrose sont responsables de 45% des décès dans les pays développés (Wynn 2008). L'apparition de la fibrose est insidieuse, progressive, et entraîne une altération fonctionnelle irréversible de l'organe touché. Cette accumulation excessive de composants de la matrice extracellulaire (par exemple le collagène), liée à l'activité d'une cytokine identifiée comme majeure, le TGF-, contribue non seulement à une augmentation de la rigidité tissulaire, mais également à une inaccessibilité du microenvironnement cellulaire, gênant l'efficacité des médicaments administrés (Sofias 2021). Enfin, ces maladies sont souvent diagnostiquées à un stage tardif, lorsque les organes sont sévèrement touchés, ainsi, il est difficile de limiter la progression de la maladie, ce qui représente un enjeu majeur de santé publique. Selon les prévisions, le marché mondial du traitement des maladies fibrotiques connaîtra une croissance de 7,0 % entre 2023 et 2030.

La fibrose hépatique est un problème mondial majeur liée à l'augmentation de l'obésité et du diabète. Plutôt qu'une affection spécifique, elle est le symptôme d'un autre problème hépatique et ne provoque elle-même aucun symptôme. ll est donc extrêmement difficile de la détecter précocement. Ses causes principales sont l'infection par les virus de l'hépatite B et C, les troubles métaboliques et la stéatohépatite non alcoolique (NASH/MASH). Il n'existe pas de traitement approuvé de la fibrose hépatique, et aujourd'hui, la prise en charge consiste à traiter la cause, pour arrêter ou ralentir la cicatrisation du foie (alcool, hépatites, ...).

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) a une incidence et une prévalence à l'échelle mondiale estimées respectivement entre 0,09 et 1,30 et entre 0,33 et 4,51 pour 10 000 personnes, avec une tendance à la hausse de l'incidence. Elle atteint majoritairement les patients entre 60 et 70 ans, avec une fonction respiratoire fortement affectée, en particulier une diminution des échanges gazeux, et une insuffisance respiratoire, avec toux, dyspnée, dégradation de l'état général, et un décès survenant dans les 2 à 3 ans suivant le diagnostic (Inui 2021). Le développement de la FPI est couramment associé à des dommages à l'épithélium alvéolaire provoqués par des facteurs comme le tabagisme et la pollution. Ces derniers conduisent à une fibrose interstitielle, une réduction de la capacité des alvéoles pulmonaires, et la perte de tissu pulmonaire fonctionnel.

La fibrose cardiaque (FC), quant à elle, se produit dans les maladies cardiovasculaires, telles que la cardiomyopathie dilatée idiopathique, la cardiomyopathie diabétique ou la cardiopathie hypertensive (Zannat 2014). Elle est responsable d'une fraction d'éjection réduite en raison de la rigidité ventriculaire et de la mauvaise conductivité électrique du myocarde. Ce type de fibrose diffuse est le précurseur de l'insuffisance cardiaque à plus ou moins long terme qui peut conduire au décès du patient. Elle survient particulièrement au cours de pathologies comme l'hypertension systémique, l'obésité, le diabète, l'insuffisance rénale, et au cours du syndrome métabolique. Comprendre le rôle de la fibuline dans la fibrose associée aux maladies métaboliques. Les mécanismes d'action de la Fibuline seront explorés dans des modèles cellulaires de fibrose mis au point au laboratoire (cellules stellaires hépatiques primaires, fibroblastes cardiaques primaires, fibroblastes pulmonaires primaires traités au TGF-beta). Notamment, les mécanismes d'action de la fibuline seront explorés en diminuant son expression par l'intermédiaire de shRNA ou de siRNA (approche shRNA déjà utilisée et validée au laboratoire), et par analyse RNaseq pour identifier les voies impactées.
Ces voies pourront être explorées dans des modèles animaux (syndrome métabolique (rats fructose), MASH (souris GAN), dont les échantillons sont disponibles au laboratoire).
Enfin, ces voies pourront être validées dans des cohortes de patients (banque de tissus COMET disponible au laboratoire, de patients obèses ayant développé ou non une fibrose hépatique par exemple).

Les techniques utilisées seront: culture cellulaire, RT-qPCR, western blot, IF, ELISA.
Le doctorant aura accès à toutes les plateformes Montpelliéraines.

Profil master en Biologie-santé, avec de solides connaissances en biologie moléculaire, cellulaire, maladies métaboliques, un attrait pour la recherche translationnelle, l'innovation thérapeutique et les enjeux de santé

Minutie, rigueur scientifique
Investissement, dynamisme, proactivité
Capacité à communiquer, à présenter ses résultats, travail en équipe
Adaptabilité, ouverture d'esprit, curiosité intellectuelle
Ethique professionnelle