Thèse Évaluation de l'Inhibition de la Détyrosination de la Tubuline Comme Traitement du Cancer Colorectal. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGH - Institut de Génétique Humaine
Direction de la thèse : François JUGE ORCID 0000000150152019
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès liés au cancer dans le monde et demeure un défi clinique majeur. Au sein de cette pathologie, le sous-type moléculaire CMS4 est particulièrement préoccupant, car il est associé à un mauvais pronostic, à un comportement tumoral très agressif et à une sensibilité limitée aux traitements actuels. L'identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour ce sous-groupe constitue donc une priorité.
Notre projet repose sur l'hypothèse qu'une modification cellulaire spécifique, appelée détyrosination de la tubuline, favorise l'agressivité des tumeurs CMS4 et pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique. La tubuline est un composant structurel majeur des cellules et joue un rôle essentiel dans l'organisation cellulaire, le mouvement et l'adaptation à l'environnement tumoral. Nos données préliminaires montrent que la détyrosination est fortement accrue dans des cellules cancéreuses du sous-type CMS4. Parallèlement, nos travaux antérieurs ont montré que cette modification est impliquée dans des programmes cellulaires liés à la progression tumorale et au comportement invasif. Nous avons également identifié les enzymes responsables de la détyrosination de la tubuline : les enzymes vasohibines (VASH1 et VASH2) (1), ainsi que l'enzyme TMCP1 (Tubulin CarboxyMetalloProtease 1) (2).
S'appuyant sur ces résultats, le projet proposé vise à développer des inhibiteurs spécifiques ciblant ces deux familles d'enzymes et à évaluer leurs potentiels thérapeutiques dans le cancer colorectal de type CMS4. Cette stratégie est innovante car elle s'attaque à un mécanisme non ciblé par les traitements actuels et s'appuie directement sur des données préliminaires solides. En parallèle, nous étudierons comment la détyrosination favorise l'agressivité tumorale, en mettant particulièrement l'accent sur la plasticité cellulaire, l'invasion et la dissémination métastatique.
Dans l'ensemble, ce projet combine l'identification de cibles, le développement thérapeutique et l'étude mécanistique pour répondre à un besoin pour le traitement du cancer colorectal. Ce projet pourrait révolutionner le traitement non seulement du cancer colorectal CMS4, mais aussi d'autres types de cancers agressifs. En ouvrant la voie à une nouvelle classe de cibles thérapeutiques, ces travaux ont le potentiel de générer un impact scientifique, translationnel et clinique significatif.

Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par cancer dans le monde, avec un sous-type moléculaire, le CMS4, particulièrement agressif et résistant aux traitements actuels. Ce sous-type associé à un mauvais pronostic souligne l'urgence de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Notre projet s'appuie sur l'hypothèse que la détyrosination de la tubuline, une modification post-traductionnelle, joue un rôle clé dans l'agressivité des tumeurs CMS4. La tubuline, composant structurel essentiel des cellules, est impliquée dans l'organisation cellulaire, la motilité et l'adaptation à l'environnement tumoral. Nos données préliminaires montrent une augmentation marquée de la détyrosination dans des lignées de cellules CMS4 en culture. Nous avons par le passé identifié deux familles d'enzymes responsables de cette modification : les vasohibines (VASH1 et VASH2) et TMCP1, offrant des cibles thérapeutiques potentielles.

Ce projet a pour but de développer une approche thérapeutique innovante ciblant la détyrosination de la tubuline, un mécanisme associé à l'agressivité des cancers colorectaux de sous-type CMS4. Nous chercherons à concevoir des inhibiteurs spécifiques des enzymes VASH1/VASH2 et TMCP1, puis à évaluer leur efficacité à bloquer la progression tumorale. Parallèlement, nous explorerons les mécanismes moléculaires par lesquels cette modification favorise la plasticité cellulaire et l'invasion, afin d'identifier de nouvelles vulnérabilités thérapeutiques. L'objectif final est de valider le potentiel clinique de cette stratégie, non seulement pour le cancer colorectal CMS4, mais aussi pour d'autres cancers agressifs partageant des caractéristiques similaires.

Pour mener à bien ce projet, nos collaborateurs chimistes combinerons des approches de criblage chimique et de modélisation moléculaire pour concevoir des inhibiteurs ciblant VASH1/VASH2 et TMCP1. Leur efficacité sera évaluée dans des modèles cellulaires de cancer colorectal CMS4, en utilisant des techniques avancées d'imagerie, de protéomique et de génomique fonctionnelle. Nous identifierons les bases moléculaires du rôle de la détyrosination dans les capacités migratoires et invasives des cellules cancéreuses.

Nous recherchons un(e) candidat(e) titulaire d'un master en biologie cellulaire, biochimie ou oncologie, motivé(e) par les mécanismes moléculaires du cancer. Des compétences en culture cellulaire, tests enzymatiques in vitro ou microscopie seront appréciées. Le ou la candidat(e) devra faire preuve de rigueur, d'autonomie et d'un bon niveau d'anglais pour la rédaction scientifique et les échanges internationaux. La curiosité, l'esprit d'équipe et une sensibilité aux enjeux de valorisation de la recherche (publication, propriété intellectuelle) seront des atouts pour s'intégrer dans ce projet pluridisciplinaire.