Thèse Rôle des Transporteurs de Nutriments sur la Permissivité des Cellules t Cd4 Humaines à Vih-1. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Direction de la thèse : Valérie DARDALHON ORCID 0000000305332920
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

La susceptibilité des cellules CD4 à l'infection par VIH-1 est accrue suite à la stimulation du récepteur des cellules T (TCR) et des données récentes suggèrent que cette permissivité accrue est régulée par des changements dans le métabolisme de la cellule. Ainsi, notre étude ainsi que d'autres ont identifié le ratio OXPHOS/glycolyse aérobie comme un régulateur majeur de l'infection par VIH-1 dans les lymphocytes T CD4. Cependant, alors que ces voies métaboliques peuvent être alimentées par différents nutriments, comme le glucose, la glutamine ou l'arginine, les contributions respectives de ces nutriments dans l'infection par VIH-1 ne sont pas connues. En effet, l'activation des lymphocytes T requiert un transport et une utilisation accrus des nutriments, et plusieurs études élégantes ont mis en évidence l'impact différentiel de nutriments spécifiques sur le devenir des lymphocytes T. Nous avons ainsi démontré que les transporteurs GLUT1, ASCT2 et CAT1, transportant respectivement le glucose, la glutamine et l'arginine, sont fortement exprimés en surface après stimulation des cellules T. De plus, ces transporteurs sont essentiels à la survie des cellules T ; les cellules T CD4 exprimant un sh-ARN dirigé contre GLUT1, ASCT2 ou CAT1 sont sélectionnées négativement, entraînant ainsi une perte d'environ 60 à 80% des cellules transduites après 14 jours de culture. Cependant, la permissivité à l'infection par VIH-1 des cellules T CD4 est différentiellement impactée par l'inhibition de ces transporteurs de nutriments. Alors que l'inhibition de GLUT1 n'a pas d'impact significatif sur l'infection par VIH-1, l'inhibition de CAT1 s'accompagne d'une diminution significative de l'infection par VIH-1. A l'opposé, de manière surprenante, l'inhibition d'ASCT2 par une construction ShRNA entraine une augmentation d'environ 20 % de l'infection corrélée avec une augmentation concomitante des lymphocytes présentant un phénotype naïf. Ces données mettent ainsi en évidence des différences dans l'importance relative des transporteurs de nutriments dans la survie des populations de lymphocytes T CD4 naïfs par rapport aux cellules mémoires et soulignent l'interaction entre ces transporteurs dans la régulation de la permissivité des cellules T CD4 à l'infection par VIH-1. Le projet de thèse que nous proposons s'intéressera à l'élucidation des voies métaboliques associées à l'inhibition de l'expression de ces transporteurs de nutriments et à l'identification des mécanismes associés à la variation de permissivité à l'infection par VIH-1 dans les cellules T CD4.

In recent years, it has become clear that cellular metabolism is a crucial parameter regulating T cell function and thus its susceptibility to HIV infection. Indeed, the energetics of T cells are dramatically altered following TCR stimulation, allowing them to proliferate in response to antigen. Notably, in the context of HIV-1 infection, recent studies including ours have identified the importance of oxidative phosphorylation in altering susceptibility to HIV-1 infection. However, the new energetic and biosynthetic demands of an activated T lymphocyte can be met by different nutrients and several elegant studies have shown that the phenotype and fate of the cell can be conditioned by specific nutrients. The link between specific nutrients and T cell permissivity to HIV-1, however, remains to be elucidated. As the expression level of nutrient transporters represents in this context a rate-limiting step for their metabolism; we decided to use this angle and specifically focused on GLUT1/SLC2A1, ASCT2/SLC1A5, and CAT1/SLC7A1, transporting glucose, glutamine and arginine, respectively. Importantly, the induction of all three of these transporters have been found to be required for optimal T cell proliferation and effector functions. Furthermore, uptake of glucose by GLUT1, as well as alanine by SNAT1, has been found to regulate the susceptibility of CD4 T cells to infection. Finally, data supporting this proposal clearly point to the diversity of nutrient transporters that contribute to their optimal T cell proliferation in response to antigen and HIV infection. Therefore, we propose now to further address how HIV-1 permissivity is conditioned in T cell subsets by the expression level of GLUT1, ASCT2 and CAT1, notably through the differential recruitment of metabolic pathways and molecular programs.

Master ou diplôme reconnu équivalent Bac +5
- connaissances en immuno-hématologie, biologie cellulaire, virologie, métabolisme
Capacité à travailler en équipe, motivation, implication