Thèse Évaluation du Rôle de Pxr Pregnan X Receptor dans la Réponse des Cancers Thyroïdiens aux Inhibiteurs Braf et Mek et dans la Resensibilisation au Traitement à l'Iode Radioactif H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
Direction de la thèse : Alexandre EVRARD
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les inhibiteurs de BRAF et MEK, particulièrement le dabrafénib associé au tramétinib, sont utilisés comme alternative dans le traitement des cancers de la thyroïde mutés BRAF échappant au traitement par l'iode. Post traitement, il a été observé que les patients pouvaient être de nouveau sensibles à l'iode, un effet appelé improprement re-différenciation. Une des raisons évoquées pour expliquer ce phénomène est l'induction du transporteur d'iode NIS (Na/I Symport) au niveau transcriptionnel. Il a par ailleurs été démontré que des agonistes de PXR (Pregnane X Receptor), un récepteur nucléaire impliqué dans la régulation de multiples gènes du métabolisme et du transport des xénobiotiques, induisaient cette re-sensibilisation à l'iode (Kogai et al.,2012). Les résultats antérieurs de l'équipe montrent que le dabrafénib est justement un agoniste puissant de PXR et que la modulation de son expression influence la réponse de divers types de cellules cancéreuses au dabrafénib et au tramétinib (Matheux et al., 2021). Dans ce projet de thèse doctorale nous souhaitons, dans des modèles de cellules cancéreuses de thyroïde, établir le lien entre l'expression de PXR, son activation par des agonistes spécifiques et la réponse au dabrafénib (seul ou en combinaison avec le tramétinib). Nous souhaitons vérifier l'hypothèse que NIS est un gène cible de PXR, que son expression est induite par l'activation de PXR et résulte en une re-sensibilisation des cellules de cancer de la thyroïde à l'iode. Un aspect plus translationnel du projet sera d'évaluer, dans des échantillons tumoraux de patients atteints de cancer de la thyroïde (répondeurs ou non répondeurs à l'iode), l'expression de PXR et de NIS et de rechercher d'éventuelles corrélations, ce qui n'a jamais été étudié. Les résultats du projet de thèse visent à déterminer si PXR peut être utilisé comme marqueur de réponse aux inhibiteurs de kinases ciblant B-RAF et MEK et/ou un marqueur de la re-sensibilisation à l'iode pour identifier les patients les plus à même de répondre à ces traitements.

Dans le cancer de la thyroïde, jusqu'à présent le traitement à l'iode-131 est le traitement de première ligne de référence pour les formes localisées agressives en post chirurgie ou encore les formes métastatiques non opérables, le niveau d'incorporation d'iode étant un bon marqueur de réponse à cette thérapie (Ahn, 2016). Malheureusement, deux tiers des patients deviennent réfractaires à l'iode en cours de traitement par inhibition de sa fixation au niveau des lésions tumorales (Durante et al., 2006; Subbiah et al., 2018). Bien que les raisons de cette résistance ne soient pas encore totalement élucidées, plusieurs mécanismes ont été décrits, en particulier celle de la diminution d'expression de gènes impliqués dans le métabolisme de l'iode ou de facteurs de transcription spécifiquement exprimés dans les cellules thyroïdiennes (Hou et al., 2010). C'est notamment le cas du transporteur de sodium et d'iode codé par le gène NIS (Natrium Iodide Symporter) encore appelé SLC5A5 (pour Solute Carrier Family 5 Member 5). Son expression se trouve diminuée ou/et sa localisation subcellulaire altérée par des mécanismes génétiques ou épigénétiques dans les cellules réfractaires (Hou et al., 2010; Shang et al., 2020; Spitzweg et al., 2014). L'activation des voies de signalisation des MAP kinases (Mitogen Activated Protein Kinase) a également été impliquée comme le suggèrent plusieurs études (Fagin & Wells, 2016). Par ailleurs, il a été observé que 40% des cancers différenciés de la thyroïde ont une mutation « driver », soit une cible moléculaire rendant éligible a des thérapies ciblées, en particulier des mutations de BRAF dans plus de 36% des cas (majoritairement la mutation V600E) ou de RAS (22% des cas), ces mutations étant mutuellement exclusives (Cancer Genome Atlas Research Network, 2014). L'ensemble de ces données ont conduit à tester des stratégies alternatives avec des molécules ciblant BRAF muté comme le dabrafénib ou le vémurafénib ou d'autres cibles de la voie des MAPK comme MEK avec le tramétinib. In vitro, plusieurs études ont démontré la capacité de ces molécules d'inhiber la croissance de lignées de cancers thyroïdiens mutées pour BRAF (V600E) et d'induire une re-sensibilisation à l'iode, effets qui sont accompagnés d'une ré-expression du transporteur NIS pouvant expliquer ce phénomène (Bonaldi et al., 2021; Liu et al., 2019; Oh & Ahn, 2021). Au laboratoire, nous nous intéressons aux mécanismes de résistance aux médicaments anticancéreux, en particulier aux inhibiteurs de kinases et aux mécanismes liés à leur métabolisme et/ou leur transport. Ce métabolisme (principalement hépatique) est assez bien décrit à l'échelle du patient, mais beaucoup moins à l'échelon de la cellule tumorale dont on sait qu'elle peut aussi modifier la pharmacocinétique du principe actif et la réponse au traitement. Un grand nombre de gènes impliqués dans le métabolisme de ces inhibiteurs de kinases (pompes d'influx ou d'efflux, cytochromes, etc..) sont sous contrôle du récepteur nucléaire PXR (Pregnane X Receptor) codé par le gène NR1I2 qui joue un rôle de facteur de transcription et régule leur expression (Matheux et al., 2021). C'est dans ce contexte que nous souhaitons évaluer son rôle dans la réponse des cancers de la thyroïde traités par inhibiteurs de BRAF et MEK et le lien potentiel avec l'expression du transporteur NIS impliqué dans la re-sensibilisation à l'iode.

L'objectif est de caractériser le mécanisme de la re-sensibilisation des cellules de cancer de la thyroïde à l'iode qui a été rapportée après traitement des patients par la combinaison dabrafénib plus tramétinib. L'hypothèse que nous souhaitons investiguer est que cette re-sensibilisation est induite par un effet agoniste de PXR du dabrafénib, induisant à son tour une induction de l'expression de NIS (suggérant que NIS est un gène cible de PXR) et une augmentation de la concentration intracellulaire en iode expliquant ce phénomène de re-sensibilisation.

voir Présentation détaillée du projet doctoral

Sont requises pour ce projet des compétences en culture cellulaire, en transfection, et en biologie moléculaire (PCR, RT-qPCR, et Western blot) ainsi qu'une bonne connaissance théorique et/ou pratique des tests de cytotoxicité utilisés classiquement pour évaluer l'effet antiprolifératif de molécules ou de combinaisons de traitements antiprolifératifs. Une connaissance théorique sur les radiopharmaceutiques serait un plus.
Competences in mammalian cell culture, in transfection and in classical molecular biology techniques (especially western blots, PCR, RT-qPCR) as well as a knowledge in the different assays to evaluate antiproliferative activity of anticancer treatments is recommended/required. A theoretical knowledge on the radioactive drugs would be a plus.