Thèse Étude des Mécanismes de Signalisation de la Mort Cellulaire Induite par les Anticorps Bispécifiques T-Cell Engagers dans les Cellules de Myélome H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers Direction de la thèse : Patricia GOMEZ Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Le myélome multiple (MM) est une hémopathie des cellules B. Malgré d'excellentes options thérapeutiques actuelles, les rechutes restent fréquentes. Les T-cell engagers (TCEs) constituent une stratégie prometteuse dans le traitement du MM. Les TCEs, sont des anticorps bispécifiques, qui redirigent les lymphocytes T cytotoxiques vers les cellules tumorales et induisent leur destruction. L'antigène de maturation des cellules B (BCMA, également connu sous le nom de CD269 ou TNFRSF17) est une cible bien reconnue pour les TCEs dans le MM, car il est préférentiellement exprimé à la surface des plasmocytes. Bien que ces thérapies puissent induire une régression tumorale significative, les mécanismes moléculaires précis responsables de la mort des cellules tumorales restent incomplets. Des données provenant d'autres cancers suggèrent que les TCEs induisent l'apoptose via des voies cytotoxiques impliquant la perforine, la granzyme B et l'activation des caspases. Cependant, les cellules tumorales peuvent échapper à la mort malgré un engagement efficace des lymphocytes T, ce qui indique que les mécanismes de résistance en aval de la reconnaissance immunitaire jouent un rôle critique. En particulier, des anomalies dans les voies des récepteurs de mort, telles que la signalisation Fas, et une dérégulation des protéines de la famille BCL-2 apparaissent comme des contributeurs majeurs à la résistance. Une compréhension approfondie de ces voies est essentielle pour expliquer la variabilité des réponses des patients et, à terme, la résistance. Nos données préliminaires de scRNA-seq sur des cellules myélomateuses qui survivent après traitement par BCMA-TCE révèlent une activation des marqueurs de la réponse à l'IFN gamma ainsi qu'une induction de PMAIP1 (codant pour NOXA), un membre pro-apoptotique de la famille BCL-2. Cette famille joue un rôle central dans la régulation de la voie apoptotique mitochondriale. Cette étude vise à déterminer le rôle de la voie apoptotique mitochondriale dans la réponse aux TCEs dans le MM.
Objectifs :
Caractériser les voies de signalisation apoptotiques déclenchées par les TCEs dans les cellules de MM ; Identifier et caractériser les altérations des voies apoptotiques associéés à la résistance à la mort cellulaire induite par les TCEs ; Évaluer des stratégies thérapeutiques pour restaurer la sensibilité apoptotique et surmonter la résistance aux TCEs. Approches expérimentales Le projet combinera des approches in vitro et ex vivo :
Mise en place de systèmes de co-culture de lignées cellulaires de MM et de lymphocytes T humains provenant de donneurs sains, traités par TCEs. Les marqueurs de mort cellulaire et d'activation T seront analysés par cytométrie en flux spectrale multiparamétrique. Cette approche sera également appliquée aux cellules primaires de MM traitées par TCEs. L'analyse mécanistique portera sur les voies apoptotiques intrinsèque (protéines de la famille BCL-2, priming mitochondrial) et extrinsèque (signalisation via le récepteur Fas). En parallèle, des cellules primaires de patients atteints de MM seront traitées ex vivo avec des BH3 mimétiques ou des TCEs. Les cellules survivantes feront l'objet d'une analyse par scRNA-seq afin d'identifier des signatures de réponse communes et spécifiques aux traitements.
Notre équipe a accès à une cohorte de patients atteints de MM (MYRACLE) grâce à une étroite collaboration avec le Service d'Hématologie Clinique du CHU Nantes. Le projet bénéficiera également d'un soutien en bio-informatique, actuellement mobilisé pour l'analyse des données de scRNA-seq afin de caractériser les réponses in vitro aux TCEs dans les échantillons de moelle osseuse.
La résistance aux TCEs demeure un défi majeur, qu'elle soit primaire (intrinsèque) ou acquise. Environ un tiers des patients en rechute ou réfractaires présentent une résistance primaire, tandis qu'une partie des patients initialement répondeurs développe une progression de la maladie. Une meilleure compréhension des déterminants intrinsèques des cellules tumorales est donc essentielle pour améliorer l'efficacité de ces immunothérapies.
Ce projet vise à élucider les mécanismes de mort cellulaire déclenchés par les TCEs et à identifier les effecteurs apoptotiques clés qui déterminent la réponse ou la résistance aux TCEs. Ces connaissances pourraient, à terme, orienter des stratégies de combinaisons rationnelles et guider des approches pharmacologiques pour améliorer la réponse aux TCEs.