Thèse Développement d'Une Stratégie de Thérapie Génique des Défauts de Conduction Cardiaque. Application au Syndrome de Brugada. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Nantes Université École doctorale : École doctorale Biologie Santé Laboratoire de recherche : L'unité de recherche de l'institut du thorax Direction de la thèse : Flavien CHARPENTIER Date limite de candidature : 2026-05-22T00:00:00 Le canal sodique NaV1.5, codé par le gène SCN5A , est essentiel à la propagation de l'influx électrique cardiaque. Une diminution de son expression ou de sa fonction peut entraîner des arythmies graves, voire une mort subite. Ces anomalies peuvent résulter de mutations génétiques, comme dans le syndrome de Brugada, ou être associées à des maladies cardiaques fréquentes telles que l'insuffisance cardiaque ou les cardiomyopathies. À ce jour, il n'existe pas de traitement permettant d'augmenter directement l'expression ou l'activité de NaV1.5. Les patients à risque sont principalement traités par des dispositifs implantables (défibrillateurs ou stimulateurs cardiaques), qui restent invasifs, coûteux et associés à des complications. Le développement de nouvelles approches thérapeutiques est donc nécessaire. Une stratégie prometteuse consiste à augmenter l'expression membranaire de NaV1.5. Dans ce cadre, le gène SCN10A , qui code notamment une isoforme tronquée appelée S10s, représente une cible intéressante. Bien que dépourvue d'activité de canal, S10s favorise l'expression de NaV1.5 à la membrane et augmente le courant sodique. Une autre approche complémentaire repose sur l'augmentation de la connexine 43 (Cx43), une protéine clé des jonctions gap assurant la communication électrique entre cardiomyocytes. Le gène GJA1 code non seulement Cx43 mais aussi une isoforme courte (GJA1-20 kDa) qui facilite le transport de Cx43 vers la membrane. Comme NaV1.5 et Cx43 sont co-régulés, leur augmentation combinée pourrait améliorer la conduction cardiaque. L'objectif du projet est d'évaluer le potentiel thérapeutique de la surexpression combinée de S10s et GJA1-20 kDa dans des modèles de déficit en SCN5A . Deux modèles seront utilisés : des cardiomyocytes dérivés de cellules souches de patients atteints du syndrome de Brugada, présentant une réduction du courant sodique, et une souris knockout hétérozygote pour Scn5a , reproduisant des troubles de conduction et des arythmies. La stratégie repose sur une thérapie génique utilisant des vecteurs viraux AAV pour induire l'expression des gènes d'intérêt dans les cardiomyocytes. Les effets seront évalués à différents niveaux : activité électrique cellulaire, vitesse de conduction, survenue d'arythmies et, à plus long terme, développement de fibrose cardiaque. Le projet comprend également une étude des mécanismes moléculaires impliqués, notamment le trafic membranaire de NaV1.5 et ses interactions avec d'autres protéines. Ce travail vise à développer une approche innovante pour restaurer la conduction cardiaque en ciblant directement les mécanismes responsables du déficit en NaV1.5 et Cx43, ouvrant ainsi la voie à des alternatives aux traitements actuels. La stratégie repose sur une thérapie génique utilisant des vecteurs viraux AAV pour induire l'expression des gènes d'intérêt dans les cardiomyocytes. Les effets seront évalués à différents niveaux : activité électrique cellulaire, vitesse de conduction, survenue d'arythmies et, à plus long terme, développement de fibrose cardiaque. Le projet comprend également une étude des mécanismes moléculaires impliqués, notamment le trafic membranaire de NaV1.5 et ses interactions avec d'autres protéines. Ce travail vise à développer une approche innovante pour restaurer la conduction cardiaque en ciblant directement les mécanismes responsables du déficit en NaV1.5 et Cx43, ouvrant ainsi la voie à des alternatives aux traitements actuels. Toutes les techniques et modèles nécessaires à la réalisation du projet sont disponibles au laboratoire. Les constructions virales sont fournies par une équipe hollandaise avec qui nous collaborons dans le cadre d'un projet européen. Le ou la doctorant.e bénéficiera du soutien de deux assistantes-ingénieures, en culture cellulaire te en expérimentation animale. Il s'agit d'un projet de recherche translationnelle, focalisé sur une maladie rare, le syndrome de Brugada. Cependant, à l'issue de ce projet, les approches les plus efficaces seront testées sur différents modèles murins d'insuffisance cardiaque d'origine ischémique ou hypertrophique. Ce projet ouvre ainsi de nombreuses perspectives pour la prise en charge de pathologies cardiaques fréquentes pour lesquelles une diminution de l'expression du canal NaV1.5 est observée telle que l'insuffisance cardiaque.