Thèse Étude des Éléments Transposables en Tant que Source d'Antigènes Tumoraux Contrôlés par l'Épigénétique dans les Lymphomes à Cellules B Matures H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Rennes École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé Laboratoire de recherche : Microenvironment and B-cells: Immunopathology,Cell Differentiation, and Cancer Direction de la thèse : Karin TARTE Date limite de candidature : 2026-05-28T00:00:00 Le lymphome folliculaire (FL) et le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) représentent plus de 70 % des cas de lymphome, et de nombreux patients ne parviennent pas à obtenir une rémission à long terme malgré une immunochimiothérapie de première intention. Dans ces lymphomes, des mutations récurrentes dans des facteurs épigénétiques tels que KMT2D ou EZH2 jouent un rôle pro-tumoral par le biais d'altérations de la régulation génétique. Les progrès récents en matière d'immunothérapies contre le cancer, bien que très prometteurs, ne sont efficaces que pour un nombre limité de patients et de types de cancer. Les efforts en cours visent à élargir le champ d'application de ces thérapies en identifiant de nouvelles cibles immunitaires, ou (néo)antigènes tumoraux, afin d'améliorer la spécificité et l'efficacité du traitement tout en réduisant l'impact sur les tissus sains. Les éléments transposables (ET) constituent près de la moitié du génome humain et sont souvent réprimés par des facteurs épigénétiques. Cependant, les TE peuvent devenir actifs dans le cancer, contribuant à la formation d'antigènes tumoraux, reconnus par les cellules T CD8+. L'hypothèse principale du présent projet est que les TE peuvent être exprimés spécifiquement dans les tumeurs FL/DLBCL, donnant lieu à des antigènes tumoraux, et que les altérations épigénétiques dans le FL/DLBCL auront un impact sur l'expression de ces antigènes par les cellules tumorales, ce qui influencera à son tour les réponses immunitaires contre les tumeurs. Pour étudier cette question, nous examinerons l'expression des TE et les réponses antitumorales des lymphocytes T CD8+ contre les TE dans le LF/LBCDL, et analyserons les effets des mutations et des inhibiteurs des facteurs épigénétiques sur l'expression des TE et les réponses antitumorales spécifiques des lymphocytes T CD8+ contre les TE. Cette étude pourrait servir de base à de nouvelles thérapies intégrant l'immunothérapie et la modulation épigénétique pour obtenir une rémission durable dans le LF/LBCDL.
Le candidat/candidate bénéficiera d'un accès libre à ces salles d'expérimentation (environ 650 m²), comprenant des laboratoires de culture cellulaire, des laboratoires de pré- et post-PCR (dont un laboratoire dédié à la préparation de bibliothèques), un laboratoire dédié à l'analyse des protéines, un laboratoire dédié à la cytométrie en flux, etc. Si nécessaire, il disposera de postes de travail dédiés (par exemple dans le laboratoire de biologie moléculaire pré-PCR) ou d'une station de sécurité microbiologique (MSS, dans le laboratoire de culture cellulaire).
Il/elle disposera d'un poste de travail dans des bureaux partagés afin de s'intégrer au reste de l'équipe et d'être au quotidien à proximité du personnel technique, avec à sa disposition l'équipement informatique nécessaire et les outils techniques de base. Il/elle bénéficiera également de tous les équipements dédiés à l'équipe, tels que : i) les systèmes de scRNAseq (notamment 10X Genomics et BD Rhapsody), ii) la cytométrie en flux (classique (Cytoflex à 3 lasers) et spectrale (à 5 lasers)) ; iii) les systèmes de biologie moléculaire classique (PCR, QPCR, y compris un système Biomark) et biochimique (systèmes de réalisation et d'analyse de WB) ; iv) systèmes AutoMacs et MultiMacs pour la purification cellulaire, v) système d'électroporation Maxcyte.
Le candidat/candidate aura accès à l'ensemble des plateformes technologiques et des installations du BIOSIT UMS CNRS 3480-INSERM 018 (https://biosit. univ-rennes.fr/), notamment le trieur cellulaire FACSAria, la plateforme murine, la plateforme d'histologie H2P2, la plateforme d'imagerie MRIC (microscopes confocaux SP5/SP8/Airyscan, à disque rotatif, à durée de vie et à feuille de lumière). Il/elle bénéficiera également de la plateforme d'immunomonitoring SITI (https://mobidic.univ-rennes.fr/overview-siti), dédiée au suivi des approches thérapeutiques innovantes dans le domaine des lymphomes et des maladies auto-immunes. Ils auront ainsi accès à de vastes biobanques et à des ensembles de données de patients pour mener à bien leur projet.
Le projet bénéficie également d'une aide de démarrage associée au programme « Labellisation Ligue », dirigé par la chef d'équipe, Karin Tarte. Enfin, nous avons mis en place une équipe bioinformatique, dirigée par un ingénieur de recherche titulaire (Simon Leonard, IR Univ Rennes) et doté d'une grande expertise en analyse scRNAseq. Cette équipe comprend deux autres bioinformaticiens aux compétences complémentaires, partagés entre les groupes de recherche, ainsi que plusieurs (4-5) bioinformaticiens dédiés au projet. Le candidat/candidate bénéficiera pleinement de cette équipe bioinformatique interne pour mener à bien son projet.

Les lymphomes B représentent un groupe diversifié de maladies résultant de l'expansion clonale des cellules B. Parmi celles-ci, le FL et le DLBCL sont les plus courants, tous deux dérivés des cellules B du centre germinatif. Le DLBCL et le FL représentent ensemble plus de 70 % de tous les diagnostics de lymphome et, malgré une réponse généralement favorable aux traitements de première intention, une grande partie des patients (40 % dans le cas du DLBCL et 100% dans le cas du FL) n'obtiennent pas de rémission durable après les stratégies conventionnelles d'immunochimiothérapie. L'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces lymphomes reste donc un besoin clinique majeur. Les thérapies ciblant le système immunitaire ont fait d'énormes progrès dans le traitement du cancer au cours des dernières décennies mais elles ne sont efficaces que chez une minorité de patients et de cancers. De nombreuses études visent à identifier de nouvelles cibles immunitaires ou de nouveaux (néo)antigènes spécifiques ou associés aux cellules cancéreuses afin d'améliorer l'efficacité des immunothérapies tout en minimisant les effets sur les tissus sains. En ce sens, le présent projet vise à évaluer l'impact des perturbations épigénétiques sur les réponses immunitaires adaptatives au cancer et pourrait aider à concevoir de nouveaux traitements avec un impact de longue durée sur les lymphomes B.