Thèse Synthèse Bio-Inspirée de Conjugués C-Saccharidiques Antiparasitaires par Ingénierie Moléculaire de Glycosidases H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : École nationale supérieure de chimie de Rennes École doctorale : École doctorale Science de la Matière, des Molécules et Matériaux Laboratoire de recherche : INSTITUT DES SCIENCES CHIMIQUES DE RENNES Direction de la thèse : Laurent LEGENTIL ORCID 0000-0003-1402-150X Date limite de candidature : 2026-12-21T00:00:00
Le galactofuranose (Gal f ) est l'un des hexofuranoses les plus abondants identifiés à ce jour. Il est en particulier présent dans le glycocalyx de certains micro-organismes, souvent pathogènes comme ceux des genres Leishmania , Trypanosoma ou Mycobacteria 1,2 . Comme le squelette du Gal f est complètement xénobiotique chez les mammifères, il constitue une cible intéressante en tant que nouveau pharmacophore. Ainsi, différentes familles de dérivés O - et S -galactofuranosides d'alkyle ont montré de bonnes inhibitions de la croissance de souches de mycobacteries ou de leishmanies avec des concentrations minimales inhibitrices de l'ordre du micromolaire 3,4 . Cependant, l'utilisation de tels glycosides est limitée par leur forte sensibilité à l'hydrolyse. Le passage d'une liaison O -glycosidique à une liaison C -glycosidique permet de limiter cette hydrolyse et nous avons déjà pu montrer que des composés de type C -galactofuranosides d'alkyle possédaient des activités antimycobactériennes et antileishmaniennes supérieures à leurs analogues O -glycosidiques. 5 L'accès à de telles molécules implique cependant la mise en oeuvre d'une cascade réactionnelle complexe, l'utilisation de catalyseurs toxiques et de solvants. Des alternatives plus respectueuses de l'environnement existent mais restent limitées aux pyranosides. Aucune synthèse sélective, efficace et écologique de conjugués C -furanosidiques potentiellement bioactifs n'existe à ce jour.

Dans ce contexte, ce projet de thèse ambitionne de développer une alternative plus respectueuse de l'environnement basée sur des réactions chimio-enzymatiques se déroulant dans des conditions douces en milieu aqueux. Récemment, notre équipe a pu montrer que l'activité de glycosidases pouvait être modifiée afin d'obtenir sélectivement des O - et des S -furanosides d'aryle mais pas des analogues C -glycosidiques.6 L'objectif du projet de thèse est ainsi de franchir une étape supplémentaire par création de novo d'une réactivité enzymatique inédite, à savoir la C -glycoligation.Grâce à ces approches innovantes, complémentaires et éco-compatibles, nous visons à obtenir rapidement une large gamme d'analogues, à les évaluer contre plusieurs microorganismes et à contribuer ainsi au développement de nouveaux antiparasitaires.

La personne recrutée fera partie de l'équipe Chimie Organique et Interface (équipe COrInt, partie intégrante de l'Institut des Sciences Chimiques de Rennes). Cette équipe a vocation à concevoir et synthétiser des molécules à haut potentiel d'innovation pour des applications en santé dans un contexte de chimie durable. Le projet de thèse proposé s'intègre en particulier dans la thématique Glycochimie et biocatalyse de l'équipe. Cette thématique s'attache à associer la chimie organique et la biochimie pour la conception de glycoconjugués d'intérêt en introduisant des étapes de biocatalyse dans les stratégies de synthèse. Le.la doctorant.e travaillera sous la direction du Dr Laurent Legentil, Chargé de Recherche CNRS et du Dr Sylvain Tranchimand, maitre de conférences à l'Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Rennes. Le projet de doctorat s'inscrit dans le cadre du projet ANR PRC 2025 ProSacc, en collaboration avec l'Unité en Sciences Biologiques et Biotechnologies (UMR 6286) de Nantes. La personne recrutée bénéficiera d'un environnement de travail de qualité avec l'accès à des équipements analytiques et de synthèse de pointe (LC-MS, RMN 600 MHz, Automate de synthèse en parallèle). Les enzymes mises-en-oeuvre seront obtenues directement dans notre laboratoire de biologie moléculaire, laboratoire unique au sein de notre unité de Chimie.

Dans le cadre de ce projet, le.la doctorant.e aura pour tâche la production et la purification d'enzymes mutées à l'aide des outils de la biologie moléculaire maitrisés dans l'équipe d'accueil. Il.Elle criblera ensuite les meilleurs mutants et les meilleures conditions pour réaliser une C -glycoligation sur un substrat modèle avant d'étendre la stratégie à d'autres substrats polyphénoliques d'intérêt.