Thèse Architecture du Microenvironnement Tumoral et de l'Inflammation Systémique dans le Cancer du Sein Précoce H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Cancérologie : Biologie - Médecine - Santé Laboratoire de recherche : Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie Direction de la thèse : Fabrice ANDRE ORCID 0000000262726048 Début de la thèse : 2026-11-01 Date limite de candidature : 2026-09-01T23:59:59 La classification actuelle du cancer du sein repose sur des caractéristiques tumorales intrinsèques - statut des récepteurs hormonaux, expression de HER2, grade histologique et Ki67. Ces systèmes ne prennent pas en compte l'organisation spatiale des cellules tumorales et immunitaires au sein du microenvironnement tumoral (TME), alors que celle-ci pourrait influencer le pronostic. Les lymphocytes infiltrant la tumeur (TILs) ont démontré une excellente valeur pronostique dans le cancer du sein, mais aucune classification existante ne capture la caractérisation spatiale complète du TME.Ce projet propose un explore un nouveau concept de classification : classer le cancer du sein selon des phénotypes spatiaux du TME plutôt que selon les seules caractéristiques tumorales intrinsèques.Le projet intègre trois axes complémentaires portant sur des patientes atteintes de cancer du sein précoce prises en charge à Gustave Roussy.- Axe 1 développe une classification spatiale du TME à partir d'images d'immunofluorescence multiplexée (mIF, panel 6-plex : cellules tumorales, fibroblastes, lymphocytes T, lymphocytes B, macrophages, cellules endothéliales) réalisées dans les deux cohortes de cancer du sein précoce (TNBC et RH+/HER2 négatif), et teste son association avec le pronostic et la réponse aux traitements. - Axe 2 caractérise la dynamique inflammatoire systémique à partir de la numération formule sanguine (NFS) et l'intègre aux phénotypes spatiaux du TME.- Axe 3 caractérise le TME des tumeurs résistantes au traitement, dans les cas sélectionnés de la cohorte TNBC (cancer du sein triple négatif sans réponse complète pathologique après chimio-immunothérapie néoadjuvante), à l'aide de la transcriptomique spatiale (MERSCOPE). Ce projet est une étude translationnelle rétrospective menée à Gustave Roussy, intégrant données cliniques, images mIF du tissu tumoral FFPE au diagnostic, biomarqueurs sanguins de routine et transcriptomique spatiale dans les cas sélectionnés avec maladie résiduelle.9. Axe 1 : Classification spatiale du TME par mIFImmunofluorescence multiplexéeUn panel mIF 6-plex sera appliqué au tissu FFPE pré-traitement des deux cohortes TNBC et cancer du sein RH+ : CK (épithélium tumoral), CD3 (lymphocytes T), CD20 (lymphocytes B), CD68 (macrophages), FAP (fibroblastes), ERG (endothélium), DAPI. La segmentation cellulaire et le phénotypage seront réalisés selon des workflows de pathologie numérique validés (QuPath).Construction du graphe cellulaire à partir d'images mIF numérisées en lame entièreClassifieur TME sur graphesUn modèle mathématique sera entraîné sur les graphes cellulaires selon une stratégie d'apprentissage non supervisée, afin de découvrir des patrons spatiaux du TME sans imposer de classes prédéfinies. Un clustering non supervisé des embeddings de graphes identifiera 5 à 10 sous-groupes spatiaux discrets du TME, chacun représentant un patron d'architecture tissulaire distinct. Une reconnaissance automatisée de motifs définira chaque sous-groupe selon ses caractéristiques spatiales dominantes.2. Axe 2 : Dynamique inflammatoire systémiqueLes marqueurs inflammatoires systémiques seront dérivés des données de NFS de routine, extraites aux points temporels prédéfinis lorsqu'elles sont disponibles.3. Axe 3 : Caractérisation du TME dans la maladie résistanteDans la cohorte TNBC, les cas sans réponse complète pathologique après chimio-immunothérapie néoadjuvante seront sélectionnés pour une analyse appariée biopsie pré-traitement / pièce opératoire FFPE post-traitement. La transcriptomique spatiale MERSCOPE (plateforme d'imagerie cartographiant les transcrits d'ARN à résolution unicellulaire) sera réalisée sur les prélèvements pré/post-traitement de tumeurs TNBC résistantes sélectionnées. Objectifs principaux- Axe 1 : Classification spatiale du TME. Développer un classifieur spatial du TME basé sur la mIF multiplexée, identifiant les principaux phénotypes spatiaux à l'aide de modèles mathématiques, et tester son association avec les résultats cliniques.- Axe 2 : Inflammation systémique et intégration systémique-spatiale. Caractériser les marqueurs inflammatoires systémiques à l'inclusion et de façon longitudinale, et tester leur association avec les phénotypes spatiaux tumeur-immunité et avec les résultats cliniques.- Axe 3 : Caractériser le TME de la maladie résistante dans les cas sélectionnés de la cohorte TNBC (absence de réponse complète pathologique), sur des échantillons MERSCOPE appariés pré/post-traitement.

MD ou M2 cancérologie.La capacité à analyser la littérature scientifique et de bonnes aptitudes à la communication sont également requises.