Thèse Identification de Métabolites Immunomodulateurs Dérivés du Microbiote Intestinal Implication en Immunothérapie des Cancers H/F - Université Grenoble Alpes

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : Translational Innovation in Medicine and Complexity
Direction de la thèse : Dalil HANNANI ORCID 0000000150971401
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Le microbiote intestinal joue un rôle essentiel en santé humaine, notamment dans la modulation de l'immunité. Les principaux médiateurs
moléculaires impliqués dans ce dialogue sont les métabolites dérivés du microbiote lors de la fermentation des nutriments. Les cellules T
(T) sont des cellules immunitaires capables de détecter les métabolites d'origine bactérienne et tumorale, offrant ainsi une protection
contre les infections virales et bactériennes ainsi que le développement tumoral. Les T sont très abondants tout au long de l'épithélium
digestif (intestin grêle et côlon), où ils interagissent avec le microbiote associé, qui à son tour, façonne leurs fonctions. Par conséquent,
l'activation in vivo des T représente une stratégie prometteuse pour traiter un large éventail de maladies, et exploiter la modulation du
microbiote intestinal par l'alimentation est une approche attrayante pour y parvenir.
Nous avons déjà démontré qu'un régime enrichi en fibres (inuline) module le microbiote chez la souris, stimulant ainsi les T in vivo. Cela confère une protection contre des infections létales ou le développement tumoral. Chez l'Homme, nous avons mis en place des systèmes digestifs artificiels permettant la fermentation de l'inuline par le microbiote colique de donneurs sains. Nous avons montré que les T humains sont activés par les métabolites microbiens produits spécifiquement lors de la fermentation de l'inuline.Ce projet vise à mieux caractériser le dialogue entre le microbiote à la fois de l'intestin grêle et du côlon humains et le système immunitaire en identifiant de nouveaux métabolites microbiens ayant des propriétés immunostimulantes. Pour ce faire, nous combinerons des approches de pointe pour modéliser le dialogue microbiote-intestinal T, comme la métabolomique, le RNAseq, et des modèles in vitro et in vivo. Ce projet offre une opportunité prometteuse pour développer des stratégies innovantes d'immunothérapie basées sur les T.

Microbiota composition and (metabolic) function is closely related to nutrients provided to bacteria, especially the so-called prebiotics that are carbohydrates enable to selectively stimulate the growth and activity of beneficial bacteria via their fermentation (1). Among prebiotics, inulin fiber is well described to promote some gut health-associated metabolites such as short chain fatty acids (SCFA) and immunostimulatory bacteria (2). We thus hypothesized that modulating gut microbiota with inulin prebiotic represents an attractive strategy to modulate in turn T activity in vivo and subsequently orientate immunity. In line with this, we recently provided the preclinical proof of
concept by showing that inulin prebiotic supplementation led to local (gut) and systemic T activation in mice conferring to the host a critical protection against both infection and cancer (3,4). Importantly, in these settings, both inulin-mediated anti-Pseudomonas aeruginosa and anti-tumor effects relies on T as the in vivo administration of an anti- TcR blocking antibody abrogates such beneficial effects. Of note, both T from the small intestine and colon in mice were activated under inulin regimen, in a microbiota-dependent manner.
Altogether, our data strongly support that the molecular mediator(s) might be gut microbiota-derived metabolite(s) produced upon inulin fermentation. We hypothesized that fecal water derived from microbiota fermenting inulin might contain undescribed immunostimulatory metabolites that can be recognized as antigens by, and trigger the activation of, T.
We thus aim at characterizing the impact of inulin supplementation on both small intestine- and colon- associated microbiota and we will exploit metabolomics approaches with our immunoassay to screen the activity of candidate metabolites and associated pathways on T phenotype, metabolism and functions, combined with in vivo approaches for identifying novel immunostimulatory metabolites.

Diplômé en master Immunologie
Optionnel: Compétences, appétences pour les analyses bioinformatiques / Biostatistiques
Langues: Français ou anglais indifférent