Thèse Anticorps Monoclonaux Thérapeutiques Contre Pseudomonas Aeruginosa H/F - Université Grenoble Alpes

Établissement : Université Grenoble Alpes
École doctorale : CSV- Chimie et Sciences du Vivant
Laboratoire de recherche : Institut de Biologie Structurale
Direction de la thèse : Pascal POIGNARD
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-09T23:59:59

Les anticorps monoclonaux (AcM) ont révolutionné les options thérapeutiques en oncologie et dans les maladies inflammatoires. Plus récemment, ils ont été approuvés pour lutter contre des infections virales majeures, notamment le virus Ebola, le virus respiratoire syncytial et le SARS-CoV-2, et de nombreux autres sont actuellement en développement. Ils représentent également une alternative très prometteuse aux antibiotiques dans la lutte contre les bactéries multirésistantes. Ce projet vise à isoler des anticorps monoclonaux humains thérapeutiques ciblant Pseudomonas aeruginosa, un pathogène hautement prioritaire car il s'agir du 6 agent pathogène bactérien le plus léthal en raison de sa multi-résistance aux antibiotiques (1). De ce fait l'OMS encourage le développement urgent de solutions thérapeutiques innovantes contre ce pathogène (2,3). Nous proposons de développer des stratégies d'isolement d'AcM indépendantes d'une cible bactérienne pré-identifiée chez P. aeruginosa et des criblages fonctionnels afin d'identifier des AcM humains efficaces contre l'infection par P. aeruginosa et de les développer comme molécules thérapeutiques.

La résistance aux antimicrobiens constitue une menace majeure pour la santé publique mondiale. Elle est responsable de 1,14 million de décès par an, avec une estimation alarmante de 70 % d'augmentation de ces décès, prédite d'ici 2050 (1). Parmi les pathogènes du groupe ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa et Enterobacter spp.), capables d'échapper à la plupart des traitements antibiotiques actuels, les bactéries Gram négatif sont considérées comme les pathogènes de plus haute priorité (2,3). P. aeruginosa est également le pathogène opportuniste le plus fréquemment retrouvé chez les patients atteints de mucoviscidose ; il est associé, chez ces patients, à une augmentation de la morbidité et de la mortalité, ainsi qu'à une diminution de la qualité de vie.
Les anticorps monoclonaux (AcM) représentent des candidats thérapeutiques très prometteurs: ils sont hautement spécifiques, ce qui limite la perturbation de la flore normale et les effets hors cible, peuvent être modifiés pour une efficacité accrue, et présentent un excellent profil de sécurité. En particulier, les AcM peuvent être utilisés chez les patients immunodéprimés ou chez les personnes âgées, pour lesquels les vaccins sont souvent peu efficaces. Plusieurs mécanismes d'action peuvent contribuer à la protection, les AcM pouvant inhiber directement des facteurs de virulence bactériens et favoriser l'élimination des pathogènes via des fonctions effectrices dépendantes du fragment Fc, notamment la lyse bactérienne par cytotoxicité dépendante du complément et la phagocytose (4-6).
Cependant, seuls trois AcM antibactériens - ciblant des toxines de Bacillus anthracis et de Clostridioides difficile - sont actuellement commercialisés, et relativement peu d'autres ont atteints le stade d'essais cliniques. La plupart des programmes de découverte d'AcM antibactériens reposent sur des stratégies d'isolement ciblant un antigène spécifique. Pour P. aeruginosa, ces efforts se sont principalement concentrés sur la protéine PcrV du système de sécrétion de type III (T3SS) ou sur des composants polysaccharidiques de surface tels que Psl, bien que plusieurs candidats aient échoué lors des essais cliniques de phase II (8-9). Néanmoins, certains facteurs de virulence sont cruciaux pour la réplication bactérienne in vivo et pour leur pouvoir pathogène ; les inhiber par des anticorps aurait très probablement un impact majeur sur la pathogénicité. Un tel effet permettrait de réduire la virulence bactérienne sans affecter directement la viabilité des bactéries, ce qui pourrait également limiter l'émergence de nouvelles résistances aux antibiotiques. Par ailleurs, d'autres mécanismes d'action non exclusifs, au-delà du blocage de facteurs de virulence, sont envisageables via les fonctions effectrices des anticorps, capables :
-de recruter la voie classique du complément via leur interaction avec C1q, conduisant à la formation du complexe d'attaque membranaire et à la lyse bactérienne ;
-d'initier l'opsonophagocytose après liaison à la bactérie, par le recrutement de cellules phagocytaires via l'activation du complément ou l'interaction avec les récepteurs du fragment Fc de ces cellules.

Isoler des anticorps monoclonaux actifs contre Pseudomonas aeruginosa, et les caractériser.

Les stratégies d'isolement et de production des AcM ont connu des progrès rapides au cours des dernières décennies. La majorité des AcM actuellement commercialisés étant des AcM humains. Il est désormais possible d'isoler des AcM humains directement à partir du répertoire des cellules B mémoire de sujets infectés ou convalescents, grâce à des méthodes bien maîtrisées, couramment utilisées au laboratoire (7,10).
Alors que l'isolement d'AcM basé sur des cibles spécifiques est très efficace pour les virus - dont les principales cibles sont généralement des protéines de surface bien définies impliquées dans la liaison aux récepteurs - cette approche est nettement plus complexe pour les bactéries. Les surfaces bactériennes sont en effet extrêmement complexes, constituées d'antigènes divers dont l'accessibilité et le potentiel protecteur sont souvent incertains. Pour surmonter ces difficultés, des approches indépendantes d'une cible prédéfinie ont récemment émergé comme des stratégies puissantes pour isoler des AcM humains hautement efficaces contre les bactéries, comme cela a été démontré pour Klebsiella pneumoniae (Kp) (5,6). Une stratégie agnostique similaire a également été appliquée avec succès par notre équipe pour l'isolement d'anticorps monoclonaux bloquant la transmission de Plasmodium falciparum (10).
Dans la continuité de ces avancées, nous proposons de développer des méthodes agnostiques analogues afin d'isoler des anticorps monoclonaux humains hautement actifs contre P. aeruginosa.
Les anticorps isolés seront caractérisés de façon exhaustive (affinité, épitope, structure, mécanismes d'action).

Master en immunologie, microbiologie