Thèse O-Glcnacylation et Réponse des Cellules Cancéreuses Coliques à la Chimiothérapie à Base de Folfox H/F - Université de Lille

Établissement : Université de Lille
École doctorale : Biologie Santé de Lille
Laboratoire de recherche : UGSF - Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle
Direction de la thèse : Ikram EL YAZIDI ORCID 0000000253237509
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-04-28T23:59:59

Le FOLFOX est administré comme chimiothérapie dans le traitement du cancer colorectal (CCR) avancé et métastatique. Des études cliniques établissent une corrélation entre la mortalité par CCR au stade III, la récidive après traitement au 5-FluoroUracile, un des deux médicaments du FOLFOX : 5-FU, Acide folinique et Oxaliplatine) et un régime riche en glucides. D'autres études montrent un lien entre cette récidive et les désordres métaboliques. La O-GlcNAcylation des protéines est une modification post-traductionnelle senseur de l'état nutritionnel. Elle est augmentée dans les CCR et les désordres métaboliques. Afin d'appréhender la chimiorésistance au FOLFOX, dans un contexte normal ou physiopathologique de désordre métabolique, nous proposons de décrypter les relations moléculaires entre cette glycosylation simple qu'est la O-GlcNAcylation et les mécanismes de résistance à la thérapie FOLFOX.
Le projet a pour but d'identifier les acteurs régulés par O-GlcNAcylation et impliqués dans la réponse au FOLFOX par des études de biologie cellulaire, moléculaire et de glyco-protéomiques. Ces recherches seront menées sur des cellules normales ou cancéreuses coliques humaines, sensibles ou résistantes au FOLFOX et des tissus tumoraux. Les taux et la distribution subcellulaire des protéines d'intérêt et les niveaux de O-GlcNAcylation seront analysés par Western-blot et immunohistochimie. L'électrophorèse capillaire et la spectrométrie de masse de métabolites extraits des cellules seront réalisées afin d'analyser la variation de taux de métabolites en réponse à la chimiothérapie. La confrontation des résultats obtenus in vitro et sur tissus contribuera à la compréhension du rôle de la O-GlcNAcylation dans les mécanismes de résistance du cancer colorectal au FOLFOX.

Selon les statistiques de l'INCa, plus de 47000 nouveaux cas de cancers colorectaux seront recensés annuellement en France avec plus de 17500 morts/an. Des études épidémiologiques montrent un risqué plus élevé de développer un cancer (Peeters et al., 2015, Pais et al., 2010) et de récidive pour les patients atteints de désordre métabolique tels que le diabète de type 2 et l'obésité.
Le lien entre les facteurs environnementaux (déséquilibre diététique/inactivité physique) et le cancer commence à être, en partie, élucidé à la lumière des travaux récents sur la glycosylation des protéines, et en particulier la O-GlcNAcylation. Cette modification post-traductionnelle consiste en l'ajout de N-Acetyl-glucosamine sur des résidus Ser/Thr de protéines cibles par la O-GlcNAc transférase (OGT). L'UDP-GlcNAc, substrat de l'OGT, est au carrefour de tous les métabolismes. Il est ainsi considéré comme un senseur nutritionnel puisqu'il provient, via la voie de biosynthèse des hexosamines (HBP), d'une partie du glucose entrant dans la cellule.

La reprogrammation du métabolisme énergétique est une des principales caractéristiques du cancer. Afin de répondre à leur prolifération accrue, les cellules cancéreuses augmentent leur absorption en glucose. Une hyper O-GlcNAcylation est donc observée dans de nombreux types de cancers incluant les cancers coliques (Mi et al., 2011) où elle joue un rôle dans la croissance et l'invasion tumorale en ciblant plusieurs oncoprotéines et suppresseurs de tumeurs.
La résistance tumorale est un obstacle majeur à la réussite des thérapies anti-cancéreuses notamment dans le contexte du CCR avancé. Plusieurs études épidémiologiques et expérimentales ont établi un lien entre résistance aux drogues chimiothérapeutiques et glycosylations aberrantes dans le cancer colorectal (notre revue dans Very et al., 2017). Aussi, une étude clinique menée en 2012 a établi une corrélation entre la mortalité par CCR au stade III, la récidive après traitement au 5-FU et l'apport nutritionnel riche en glucides (Meyerhardt et al., 2012). Le traitement à base de 5-FU est la chimiothérapie de référence du CCR. Cette molécule est administrée en combinaison avec l'acide folinique et l'oxaliplatine (FOLFOX) ou autres thérapies ciblées telle que l'irinotecan (FOLFIRINOX). Une fois entré dans la cellule, le 5-FU, converti en trois métabolites actifs conduisant à un arrêt de la croissance cellulaire et l'entrée en apoptose. Cependant, les mécanismes de résistance à cette thérapie sont à l'origine du faible taux de réponse des patients avec un CCR métastatique.

Le projet est axé sur l'étude de l'interférence du métabolisme sur la résistance à la chimiothérapie du cancer colorectal (CCR). Le 1er objectif vise à déterminer le mécanisme et l'impact de la O-GlcNAcylation sur la réponse des cellules cancéreuses coliques à la chimiothérapie à base de FOLFOX dans plusieurs modèles biologiques et conditions nutritionnelles. Le 2ème objectif est d'identifier et de caractériser les acteurs impliqués dans la réponse à cette chimiothérapie (Fig. 1). L'étude des mécanismes moléculaires par lesquels la O-GlcNAcylation impacte la résistance à la chimiothérapie à base de FOLFOX nécessitera l'utilisation de plusieurs modèles in vitro et sur tissus. L'effet de la modulation de la O-GlcNAcylation sur les niveaux et l'activité les acteurs impliqués sera analysé par différentes stratégies de biologie cellulaire, moléculaires et structurales (spectrométrie de masse, alphafold). Nos travaux publiés (Very N et al., 2022 a et b ; Very Ninon. et al., 2025) donnent une idée de notre thématique de recherche actuelle.

Méthodes de biologie cellulaire, de biochimie, moléculaires et structurales (spectrométrie de masse, alphafold).

Les compétences exigées s'articulent autour des connaissances fondamentales en biologie et biochimie générales et en particuliers du cancer ainsi qu'une maîtrise de l'anglais scientifique. Du point de vue des techniques, une expérience en culture cellulaire, biochimie des protéines et des ARN ainsi qu'en immunocytochimie est souhaitée.