Thèse Dissection Fonctionnelle de l'Adaptation des Deltavirus aux Hôtes Humains et Animaux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Montpellier
École doctorale : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
Laboratoire de recherche : IGMM - Institut de Génétique Moléculaire de Montpellier
Direction de la thèse : Karim MAJZOUB ORCID 0000000173456840
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-11T23:59:59

Les virus à ARN émergent représentent une menace de santé mondiale, comme en témoignent les
pandémies récentes. Il est essentiel de comprendre leur potentiel d'adaptation à de nouveaux hôtes ainsi
que les mécanismes moléculaires impliqués pour anticiper et atténuer de futures épidémies. Les deltavirus (DVs), petits virus satellites à génome ARN circulaire très structuré, illustrent cette menace.
Jusqu'à peu, leur seul représentant était le virus de l'hépatite D (HDV) qui provoque de graves hépatites
en association avec le virus de l'hépatite B. La découverte récente de virus similaires chez divers animaux
et l'observation que le tropisme pourrait être modulé par une variété de virus auxiliaires soulèvent de
sérieux risques de transmissions zoonotiques. L'objectif de la thèse vise à évaluer le potentiel évolutif des DVs et les déterminants moléculaires de leur adaptation
à divers hôtes et en particulier aux cellules humaines. Le but est d'aider à anticiper l'émergence
de ces virus, d'élucider leurs propriétés fonctionnelles et d'identifier des cibles potentielles pour une
inhibition à large spectre.
La thèse se positionne dans un cadre innovant intégrant 3 méthodologies complémentaires: i) caractériser
l'adaptation des DV par séquençage de nombreux haplotypes génomiques au cours d'évolutions
expérimentales; ii) mesurer l'impact sur les taux de mutation viraux de subvertir des polymérases hôtes à
matrice ADN pour traiter des génomes ARN; et iii) programmer un criblage mutationnel profond du
génome de HDV pour dégager les rôles des structures génomiques et évaluer si elles contraignent
l'évolution. Cette approche multi-échelle fournira des informations inédites sur le potentiel
d'adaptation des DVs et les propriétés fonctionnelles des virus à ARN structurés, permettant d'améliorer
les stratégies de lutte contre les menaces virales existantes et émergentes.

Emerging RNA viruses represent a profound threat to global health, as demonstrated by the
devastating impacts of recent viral pandemics. Understanding the mechanisms driving viral emergence,
cross-species transmission, and host adaptation is crucial for anticipating and mitigating future
outbreaks. Deltaviruses (DVs), a recently expanded and understudied group of small satellite viruses in
the Kolmioviridae family, both exemplify this threat and highlight the urgent need for comprehensive
research.
Hepatitis D virus (HDV), a satellite of Hepatitis B virus (HBV), causes the most severe form of viral
hepatitis, afflicting approximately 20 million individuals worldwide1 . This DV likely entered the human
population through zoonotic transmission2 and continues to undergo rapid diversification, undermining
prospects for lasting curative treatments3 . While HDV was once considered unique, the discovery of
HDV-like viruses across diverse species-including rodents, birds, snakes, and insects-has profoundly
shaken our views on DV biology and adaptive potential. Unlike HDV, these newly discovered DVs
operate independently of hepadnaviruses and can infect non-hepatic tissues, suggesting broader tissue
tropism . Moreover, several animal DVs demonstrate the ability to replicate in human cells, indicating
potentially expansive host ranges8. These findings raise significant concerns about the emergence of
novel human diseases and underscore the critical importance of advancing our understanding of DV
biology and evolutionary capacity9.
As the smallest known animal viruses (1500-1700 nucleotides), DVs serve as ideal models for studying
viral adaptation at the genome scale. These compact genetic entities encode a single protein and depend
heavily on host factors for replication, gene expression, and viral assembly1. Despite their apparent
simplicity, critical aspects of DV biology still remain poorly understood. Particularly intriguing is their
circular RNA genome, which adopts a distinctive rod-like secondary structure likely encoding essential
information for the viral life cycle. This structural organization creates epistatic constraints between
distant residues that, while historically challenging to decipher experimentally, are now becoming
accessible through innovative approaches proposed in this study. Unraveling these constraints may
reveal fundamental insights into viral immune evasion, adaptation, and host specificity, opening new
avenues for therapeutic intervention.
The thesis seeks to precisely identify the sequence features in DV genomes that determine their
functionality and fitness in human cells. By leveraging innovative approach combines directed experimental
evolution, precise mutation rate measurements, and high-throughput genome editing to study DV
biology more comprehensively and systematically than previously possible. The integrated expertise and methodologies of the host lab will build an unprecedented
knowledge base and potentially reveal conserved vulnerabilities across HDV and HDV-like viruses for
targeted antiviral therapy development.

- Master 2 en Biologie Moléculaire et/ou biochimie et/ou évolution/ecologie et/ou infectiologie, virologie, microbiologie ou immunologie
-Ecole d'ingénieur