Thèse Tendances Émergentes de la Présentation Clinique et du Risque Cardiovasculaire des Patients Vivant avec Acromégalie Analyse de Cohorte de Centre Expert H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université Paris-Saclay GS Life Sciences and Health École doctorale : Neurosciences - Immunologie - Endocrinologie - Signalisation Laboratoire de recherche : Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes Direction de la thèse : Luigi MAIONE ORCID 0000000185268046 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-11-30T23:59:59 L'acromégalie est une maladie multisystémique due à une hypersécrétion chronique d'hormone de croissance (GH) et d'IGF-I, responsable de complications métaboliques et cardiovasculaires augmentant la morbidité et la mortalité. Au cours des dernières décennies, le contrôle biochimique semble amélioré et la mortalité diminuée. Ces évolutions pourraient refléter les progrès thérapeutiques, une meilleure prise en charge des comorbidités, mais aussi des changements dans la présentation de la maladie, les pratiques diagnostiques et les modalités d'adressage. Il reste toutefois difficile de distinguer l'effet d'une meilleure prise en charge de celui d'éventuelles différences de sévérité au diagnostic.

Bien qu'un âge plus avancé au diagnostic ait été rapporté dans certaines cohortes, la persistance des différences biochimiques et tumorales après ajustement sur l'âge, les circonstances diagnostiques et l'évolution des méthodes de dosage reste incertaine. Nous faisons l'hypothèse que le phénotype de présentation de l'acromégalie a évolué au fil du temps, sans qu'une étude observationnelle puisse démontrer une évolution biologique intrinsèque de la maladie. Par ailleurs, les patients cumulent fréquemment des facteurs de risque cardiovasculaire, sans que les événements athérothrombotiques augmentent nécessairement proportionnellement à cette charge de risque.

L'étude ACROTREND analysera rétrospectivement les données longitudinales de 748 patients atteints d'acromégalie, suivis à l'hôpital Bicêtre (France), au sein du réseau Endo-ERN. Ces données ont été recueillies de manière consécutive dans le cadre du projet LAS, via un registre actif couvrant les années 1970 à 2020.

Deux objectifs principaux sont poursuivis : (1) caractériser les évolutions temporelles de l'âge au diagnostic, du délai diagnostique, de la sévérité biochimique et des caractéristiques tumorales ; (2) estimer l'incidence et l'évolution temporelle des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACEs), ainsi que leurs associations avec les facteurs de risque cardiovasculaire, les traitements et le contrôle biochimique. Les autres comorbidités et la mortalité toutes causes confondues constitueront des critères de jugement secondaires.

La cohorte sera décrite globalement selon ses caractéristiques démographiques et cliniques, la durée du suivi et le nombre de personnes-années. Les patients seront ensuite répartis en périodes calendaires prédéfinies selon l'année du diagnostic afin d'étudier les évolutions de la présentation clinique, du délai diagnostique, des caractéristiques biochimiques et tumorales, des traitements et des comorbidités.

Les variables continues et catégorielles seront comparées à l'aide de tests adaptés à leur distribution. Les comorbidités présentes au diagnostic seront distinguées de celles apparues pendant le suivi. Pour chaque critère de jugement, le suivi débutera à la première date où des données fiables sont disponibles. L'incidence des événements cardiovasculaires et des autres complications sera évaluée dans l'ensemble de la cohorte et selon les périodes calendaires, en tenant compte de l'âge, du sexe et de la durée du suivi. Lorsque des données françaises appropriées seront disponibles, les taux d'événements cardiovasculaires et la mortalité seront comparés à ceux attendus dans la population générale.

Des analyses de survie étudieront la survenue des événements cardiovasculaires, des autres complications et des décès, en tenant compte des risques concurrents lorsque nécessaire. Des modèles de régression multivariée examineront les associations avec les caractéristiques démographiques, les facteurs de risque cardiovasculaire classiques, la sévérité de la maladie, les traitements et le contrôle biochimique. Les variables d'ajustement seront sélectionnées selon leur pertinence clinique et le nombre d'événements observés. Acromegaly is a multisystem disorder caused by chronic hypersecretion of growth hormone (GH) and *****-like growth factor I (IGF-I), most often due to a pituitary adenoma. Pathologic GH and IGF-I excess promotes multisystem complications, including metabolic and cardiovascular consequences, thereby increasing both morbidity and mortality.
Evidence on long-term trends in acromegaly comes from both clinical registries and administrative databases based on routinely collected diagnostic codes, which differ in clinical detail and outcome ascertainment (Maione et al. 2017, Petrossians et al., 2017; Hong et al., 2022). The clinical landscape of acromegaly seems to have changed in recent decades, with improved biochemical control and declining mortality. These changes may reflect advances in treatment and comorbidity management, as well as differences in disease presentation, diagnostic practices, and referral patterns (Rosendal et al., 2024). However, the extent to which improved outcomes reflect better care or differences in disease severity at diagnosis remains uncertain. Evaluating changes in the presenting phenotype may help clarify this issue.
An increasing age at diagnosis has been reported in some cohorts, along with changes in age at symptom onset and diagnostic delay. The Liège Acromegaly Survey (LAS) previously documented these trends and the associations between age, hormonal secretion, and tumor characteristics (Petrossians et al., 2017). However, it remains unclear whether temporal differences in biochemical and tumor characteristics persist after accounting for age, diagnostic circumstances, and changes in biochemical assays. We hypothesize that the presenting phenotype of acromegaly has changed over time, while recognizing that an observational study cannot establish an intrinsic biological evolution of the disease.
Another unresolved issue concerns major adverse cardiovascular events (MACEs). Acromegaly-related cardiomypopathy is a well-established consequences of GH/IGF-I exposure excess, with heart remodeling and cardiac failure in late stages (Wolf et al. JCEM 2025). Less information is available for atherothrombotic events. Patients with acromegaly frequently accumulate cardiovascular risk factors, but atherothrombotic events may not increase in proportion to this burden. A nationwide cohort study found no significant increase in myocardial infarction or stroke, despite higher risks of heart failure and atrial fibrillation (Hong et al., 2022). Previous studies, however, reported higher prevalence of cardiac events, including coronary artery disease (Clayton RN, Endocr Rev, 2003 and Saccà L. et al., Endocr Rev, 1994). We therefore aim to distinguish atherothrombotic outcomes from other cardiac complications and to assess their relationships with conventional risk factors and biochemical disease control. The study has two primary objectives: (1) to characterize secular changes in age at diagnosis, diagnostic delay, biochemical severity, and tumor characteristics; and (2) to estimate the incidence and temporal evolution of MACEs and their association with cardiovascular risk factors, treatment, and biochemical control. Other comorbidities and all-cause mortality will be evaluated as secondary outcomes.

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